Взаимосвязь гликолиза и глюконеогенеза цикл кори
Хотя в пределах конкретной ткани, например печени, преобладает движение углеродных атомов в направлении либо гликолиза, либо глюконеогенеза, в организме в целом гликолиз и глюконеогенез протекают, как правило, одновременно в разных тканях. Печень обнаруживает глюконеогенную активность, начиная примерно через 3 ч после приема содержащей углеводы пищи и сохраняя эту активность до следующего приема пищи. С другой стороны, форменные элементы крови, покоящаяся мышца и гораздо в большей степени работающая мышца непрерывно продуцируют лактат. Сочетанная активность глюконеогенеза и гликолиза, обусловливающая кругооборот углеродных скелетов глюкозы и лактата между печенью и мышцей, известна под названием цикла Кори (рис. 10—5). Глюкоза высвобождается печенью в кровоток и поглощается мышечной тканью. В мышце глюкоза подвергается гликолизу и ее углеродный скелет высвобождается в кровь в виде лактата и пирувата. Печень экстрагирует лактат и пируват из крови и в ходе глюконеогенеза вновь превращает эти субстраты в глюкозу. Подсчитано, что повторный кругооборот углеродных скелетов между лактатом и глюкозой составляет 20% от общего кругооборота каждого из этих субстратов.
Цикл Кори не может привести к образованию новых молекул глюкозы. Однако он является механизмом, с помощью которого конечные продукты гликолиза могут вступать на путь анаболизма, а не накапливаться в крови или подвергаться дальнейшему окислению. Описан также аналогичный цикл между глюкозой и аланином (глюкозоаланиновый цикл) [10], который будет проанализирован в разделе, посвященном метаболизму аминокислот.
Несмотря на быстрый кругооборот глюкозы через цикл Кори, уровень лактата и пирувата в крови в норме не достигает 1 мМ. Однако в условиях повышенного анаэробного гликолиза, будь то вследствие физиологических (например, физическая работа) или патологических (сосудистый коллапс при гиповолемии, сепсисе или кардиогенном шоке) стимулов, происходит накопление лактата. Лактат накапливается и при нарушении цикла Кори под влиянием угнетающих глюконеогенез веществ, таких, как этанол или фруктоза. Антиглюконеогенный эффект этанола обусловлен значительным увеличением отношения НАД-Н/НАД вследствие метаболизма спирта под действием фермента алкогольдегидрогеназы. В результате накопления избыточного количества НАД•Н ингибируется превращение лактата в пируват. Более того, пируват, образующийся при дезаминировании аланина, также быстро превращается в лактат. В отличие от этого глюконеогенез из глицерина, вступающий на этот путь на уровне триозофосфатов (см. рис. 10—4), этанолом не ингибируется.
Рис.10—5. Цикл Кори (лактат ® глюкоза) и глюкозоаланиновый цикл. В обоих циклах глюкоза поглощается мышцей и превращается в пируват и лактат. Часть пирувата в мышце подвергается аминированию с образованием аланина. Образующиеся из глюкозы лактат и аланин в печени вновь превращаются в глюкозу.
Глюконеогенез — не единственный путь метаболизма для лактата, высвобождаемого в кровоток. В печени и гораздо в большей степени в сердечной мышце и почках лактат подвергается окончательному окислению в СО2.
Источник
Глюконеогенез
– процесс синтеза глюкозы из веществ
неуглеводной природы. Его основной
функцией является поддержание уровня
глюкозы в крови в период длительного
голодания и интенсивных физических
нагрузок. Процесс протекает в основном
в печени и менее интенсивно в корковом
веществе почек, а также в слизистой
оболочке кишечника. Эти ткани могут
обеспечивать синтез 80-100 г глюкозы в
сутки. На долю мозга при голодании
приходится большая часть потребности
организма в глюкозе. Это объясняется
тем, что клетки мозга не способны, в
отличие от других тканей, обеспечивать
потребности в энергии за счёт окисления
жирных кислот .Кроме мозга, в глюкозе
нуждаются ткани и клетки, в которых
аэробный путь распада невозможен или
ограничен, например эритроциты (они
лишены митохондрий), клетки сетчатки,
мозгового слоя надпочечников и др.
Первичные субстраты глюконеогенеза –
лактат, аминокислоты и глицерол. Включение
этих субстратов в глюконеогенез зависит
от физиологического состояния организма.
Лактат
– продукт анаэробного гликолиза. Он
образуется при любых состояниях
организма в эритроцитах и работающих
мышцах. Таким образом, лактат используется
в глюконеогенезе постоянно.Глицерол
высвобождается при гидролизе жиров в
жировой ткани в период голодания или
при длительной физической нагрузке.Аминокислоты
образуются в результате распада мышечных
белков и включаются в глюконеогенез
при длительном голодании или
продолжительной мышечной работе.
Большинство
реакций глюконеогенеза протекает за
счёт обратимых реакций гликолиза и
катализируется теми же ферментами.
Однако 3 реакции гликолиза термодинамически
необратимы. На этих стадиях реакции
глюконеогенеза протекают другими
путями. Необходимо отметить, что гликолиз
протекает в цитозоле, а часть реакций
глюконеогенеза происходит в митохондриях.
Образование
фосфоенолпирувата из пирувата .
Образование
фосфоенолпирувата из пирувата происходит
в ходе двух реакций первая из которых
протекает в митохондриях. Пируват,
образующийся из лактата или из некоторых
аминокислот, транспортируется в матрикс
митохондрий и там карбоксилируется с
образованием оксалоацетата.
Пируват-карбоксилаза, катализирующая
данную реакцию, – митохондриальный
фермент, коферментом которого является
биотин. Реакция протекает с использованием
АТФ.
Дальнейшие
превращения оксалоацетата протекают
в цитозоле. Следовательно, на этом этапе
должна существовать система транспорта
оксалоацетата через митохондриальную
мембрану, которая для него непроницаема.
Оксалоацетат в митохондриальном матриксе
восстанавливается с образованием малата
при участии NADH (обратная реакция
цитратного цикла).
Образовавшийся
малат затем проходит через митохондриальную
мембрану с помощью специальных
переносчиков. Кроме того, оксалоацетат
способен транспортироваться из
митохондрий в цитозоль в виде аспартата
в ходе малат-аспартатного челночного
механизма. В
цитозоле малат вновь превращается в
оксалоацетат в ходе реакции окисления
с участием кофермента NAD+.
Обе реакции: восстановление оксалоацетата
и окисление малага катализируют
малатдегидрогеназа, но в первом случае
это митохондриальный фермент, а во
втором – цитозольный. Образованный в
цитозоле из ма-лата оксалоацетат затем
превращается в фосфоенолпируват в ходе
реакции, катализируемой
фосфоенолпируваткарбоксикиназой –
ГТФ-зависимым ферментом.
Образование
глюкозы из лактата.
Лактат, образовавшийся в интенсивно
работающих мышцах или в клетках с
преобладающим анаэробным способом
катаболизма глюкозы, поступает в кровь,
а затем в печень. В печени отношение
NADH/NAD+ ниже,
чем в сокращающейся мышце, поэтому
лактатдегидрогеназная реакция протекает
в обратном направлении, т.е. в сторону
образования пирувата из лактата. Далее
пируват включается в глюконеогенез, а
образовавшаяся глюкоза поступает в
кровь и поглощается скелетными мышцами.
Эту последовательность событий
называют “глюкозо-лактатным
циклом”, или “циклом Кори“.
Цикл
Кори выполняет 2 важнейшие функции: 1 –
обеспечивает утилизацию лактата; 2 –
предотвращает накопление лактата и,
как следствие этого, опасное снижение
рН (лактоацидоз). Часть пирувата,
образованного из лактата, окисляется
печенью до СО2 и
Н2О.
Энергия окисления может использоваться
для синтеза АТФ, необходимого для реакций
глюконеогенеза.
Образование
глюкозы из аминокислот.
Аминокислоты, которые при катаболизме
превращаются в пируват или метаболиты
цитратного цикла, могут рассматриваться
как потенциальные предшественники
глюкозы и гликогена и носят название
гликогенных. Например, окса-лоацетат,
образующийся из аспарагиновой кислоты,
является промежуточным продуктом как
цитратногр цикла, так и глюконеогенеза.
Из всех аминокислот, поступающих в
печень, примерно 30% приходится на долю
аланина. Это объясняется тем, что при
расщеплении мышечных белков образуются
аминокислоты, многие из которых
превращаются сразу в пируват или сначала
в оксалоацетат, а затем в пируват.
Последний превращается в аланин,
приобретая аминогруппу от других
аминокислот. Аланин из мышц переносится
кровью в печень, где снова преобразуется
в пируват, который частично окисляется
и частично включается в глюкозонеогенез.
Следовательно, существует следующая
последовательность событий (глюкозо-аланиновый
цикл):
глюкоза в мышцах → пируват в мышцах →
аланин в мышцах → аланин в печени →
глюкоза в печени → глюкоза в мышцах.
Весь
цикл не приводит к увеличению количества
глюкозы в мышцах, но он решает проблемы
транспорта аминного азота из мышц в
печень и предотвращает лактоацидоз.
Образование
глюкозы из глицерола.
Глицерол образуется при гидролизе
триацил-глицеролов, главным образом в
жировой ткани. Использовать его могут
только те ткани, в которых имеется
фермент глицерол киназа, например
печень, почки. Этот АТФ-зависимый фермент
катализирует превращение глицерола в
α-глицерофосфат (глицерол-3-фосфат). При
включении глицерол-3-фосфата в
глюконеогенез происходит его
дегидрирование NAD-зависимой дегидрогеназой
с образованием дигидроксиацетонфосфата,
который далее превращается в глюкозу.
35.35 Представление
о пентозофосфатном пути превращений
глюкозы. Окислительные реакции (до
стадии рибулозо-5-фосфата). Распространение
и суммарные результаты этого пути
(образование пентоз, НАДФН и энергетика)
Пентозофосфатный
путь, называемый также гексомонофосфатным
шунтом, служит альтернативным путём
окисления глюкозо-6-фосфата. Пентозофосфатный
путь состоит из 2 фаз (частей) – окислительной
и неокислительной.
В
окислительной фазе глюкозо-6-фосфат
необратимо окисляется в пентозу –
рибулозо-5-фосфат, и образуется
восстановленный NADPH. В неокислительной
фазе рибулозо-5-фосфат обратимо
превращается в рибозо-5-фосфат и метаболиты
гликолиза. Пентозофосфатный путь
обеспечивает клетки рибозой для синтеза
пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов
и гидрированным коферментом NADPH, который
используется в восстановительных
процессах. Суммарное уравнение
пентозофосфатного пути выражается
следующим образом:
3
Глюкозо-6-фосфат + 6 NADP+ →
3 СО2 +
6 (NADPH + Н+) + 2 Фруктозо-6-фосфат
+ Глицеральдегид- 3 -фосфат.
Ферменты
пентозофосфатного пути, так же, как и
ферменты гликолиза, локализованы в
цитозоле. Наиболее активно пентозофосфатный
путь протекает в жировой ткани, печени,
коре надпочечников, эритроцитах, молочной
железе в период лактации, семенниках.
В
окислительной части пентозофосфатного
путиглюкозо-6-фосфат подвергается
окислительному декарбоксилированию,
в результате которого образуются
пентозы. Этот этап включает 2 реакции
дегидрирования.
Первая
реакция дегидрирования – превращение
глюкозо-6-фосфата в глюконолактон-6-фосфат
– катализируется NАDР+-зависимой
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой и
сопровождается окислением альдегидной
группы у первого атома углерода и
образованием одной молекулы восстановленного
кофермента NADPH. Далее глюконолактон-6-фосфат
быстро превращается в 6-фосфоглюконат
при участии фермента глюконолактонгидратазы.
Фермент 6-фосфоглюконатдегидрогеназа
катализирует вторую реакцию дегидрирования
окислительной части, в ходе которой
происходит также и декарбоксилирование.
При этом углеродная цепь укорачивается
на один атом углерода, образуется
рибулозо-5-фосфат и вторая молекула
гидрированного NADPH. Восстановленный
NADPH ингибирует первый фермент окислительного
этапа пентозофосфатного пути –
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу. Превращение
NADPH в окисленное состояние NADP+ приводит
к ослаблению ингибирования фермента.
При этом скорость соответствующей
реакции возрастает, и образуется большее
количество NADPH.
Суммарное
уравнение окислительного
этапа пентозофосфатногопути можно представить в виде:
Глюкозо-6-фосфат
+ 2 NADP+ +
Н2О → Рибулозо-5-фосфат +
2 NADPH + Н+ +
СО2.
Реакции
окислительного этапа служат основным
источником NADPH в клетках. Гидрированные
коферменты снабжают водородом
биосинтетические процессы,
окислительно-восстановительные реакции,
включающие защиту клеток от активных
форм кислорода.
Окислительный
этап образования пентоз и неокислительный
этап (путь возвращения пентоз в гексозы)
составляют вместе циклический процесс.
Такой процесс можно описать общим
уравнением:
6
Глюкозо-6-фосфат + 12 NADP+ +
2 Н2О → 5 Глюкозо-6-фосфат
+ 12 NADPH +12 Н+ +
6 СO2.
Это
означает, что из 6 молекул глюкозы
образуются 6 молекул рибулозо-5-фосфат
(пентозы) и 6 молекул СО2. Ферменты
неокислительнойфазы
превращают 6 молекул рибулозо-5-фосфат
в 5 молекул глюкозы (гексозы). При
последовательном проведении этих
реакций единственным полезным продуктом
является NADPH, образующийся в окислительной
фазе пентозофосфатного пути. Такой
процесс называют пентозофосфатным
циклом. Протекание пентозофосфатного
цикла позволяет клеткам продуцировать
NADPH, необходимый для синтеза жиров, не
накапливая пентозы.
Энергия,
выделяющаяся при распаде глюкозы,
трансформируется в энергию
высокоэнергетического донора водорода
– NADPH. Гидрированный NADPH служит источником
водорода для восстановительных синтезов,
а энергия NADPH преобразуется и сохраняется
во вновь синтезированных веществах,
например жирных кислотах,
высвобождается при их катаболизме и
используется клетками.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник
ТОП 10:
Хотя в пределах конкретной ткани, например печени, преобладает движение углеродных атомов в направлении либо гликолиза, либо глюконеогенеза, в организме в целом гликолиз и глюконеогенез протекают, как правило, одновременно в разных тканях. Печень обнаруживает глюконеогенную активность, начиная примерно через 3 ч после приема содержащей углеводы пищи и сохраняя эту активность до следующего приема пищи. С другой стороны, форменные элементы крови, покоящаяся мышца и гораздо в большей степени работающая мышца непрерывно продуцируют лактат. Сочетанная активность глюконеогенеза и гликолиза, обусловливающая кругооборот углеродных скелетов глюкозы и лактата между печенью и мышцей, известна под названием цикла Кори (рис. 10—5). Глюкоза высвобождается печенью в кровоток и поглощается мышечной тканью. В мышце глюкоза подвергается гликолизу и ее углеродный скелет высвобождается в кровь в виде лактата и пирувата. Печень экстрагирует лактат и пируват из крови и в ходе глюконеогенеза вновь превращает эти субстраты в глюкозу. Подсчитано, что повторный кругооборот углеродных скелетов между лактатом и глюкозой составляет 20% от общего кругооборота каждого из этих субстратов.
Цикл Кори не может привести к образованию новых молекул глюкозы. Однако он является механизмом, с помощью которого конечные продукты гликолиза могут вступать на путь анаболизма, а не накапливаться в крови или подвергаться дальнейшему окислению. Описан также аналогичный цикл между глюкозой и аланином (глюкозоаланиновый цикл) [10], который будет проанализирован в разделе, посвященном метаболизму аминокислот.
Несмотря на быстрый кругооборот глюкозы через цикл Кори, уровень лактата и пирувата в крови в норме не достигает 1 мМ. Однако в условиях повышенного анаэробного гликолиза, будь то вследствие физиологических (например, физическая работа) или патологических (сосудистый коллапс при гиповолемии, сепсисе или кардиогенном шоке) стимулов, происходит накопление лактата. Лактат накапливается и при нарушении цикла Кори под влиянием угнетающих глюконеогенез веществ, таких, как этанол или фруктоза. Антиглюконеогенный эффект этанола обусловлен значительным увеличением отношения НАД-Н/НАД вследствие метаболизма спирта под действием фермента алкогольдегидрогеназы. В результате накопления избыточного количества НАД•Н ингибируется превращение лактата в пируват. Более того, пируват, образующийся при дезаминировании аланина, также быстро превращается в лактат. В отличие от этого глюконеогенез из глицерина, вступающий на этот путь на уровне триозофосфатов (см. рис. 10—4), этанолом не ингибируется.
Рис.10—5. Цикл Кори (лактат ® глюкоза) и глюкозоаланиновый цикл. В обоих циклах глюкоза поглощается мышцей и превращается в пируват и лактат. Часть пирувата в мышце подвергается аминированию с образованием аланина. Образующиеся из глюкозы лактат и аланин в печени вновь превращаются в глюкозу.
Глюконеогенез — не единственный путь метаболизма для лактата, высвобождаемого в кровоток. В печени и гораздо в большей степени в сердечной мышце и почках лактат подвергается окончательному окислению в СО2.
ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Ферментативный процесс, с помощью которого ткани в аэробных условиях утилизируют кислород и выделяют двуокись углерода (т. е. осуществляют клеточное дыхание), называется циклом трикарбоновых кислот (ТКК), или циклом Кребса. Эта последовательность метаболических превращений представляет собой общий конечный путь аэробного окисления и образования СО2 из углеводов, жирных кислот и аминокислот. Ферменты, катализирующие цикл ТКК, расположены в митохондриях. В этих органеллах они находятся в тесной связи с дыхательной цепью — последовательностью белков, которая обеспечивает сопряжение энергии, высвобождающейся в различных окислительных реакциях цикла ТКК, с образованием АТФ, т. е. процесс окислительного фосфорилирования. Таким образом, с количественной стороны, цикл ТКК является наиболее важным путем утилизации энергии, запасенной в различных субстратах метаболизма.
Реакцией, связывающей гликолиз с циклом ТКК, служит окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетата и конденсация последнего с коферментом А, в результате чего образуется ацетил-СоА. Этот процесс катализируется пируватдегидрогеназой. Активность ее снижается в присутствии высоких концентраций АТФ. Напротив, при снижении уровня АТФ окисление пирувата ускоряется. Предполагается, что пируватдегидрогеназа является регуляторным пунктом, через который повышение окисления свободных жирных кислот препятствует окислению глюкозы (см. далее: цикл глюкоза—жирные кис- лоты). Кроме того, ингибиторный эффект лейцина на окисление глюкозы в мышечной ткани также относят за счет торможения пируватдегидрогеназы [11].
Все энергетические субстраты поступают в цикл ТКК в форме метаболического интермедиата — ацетил-СоА. Конечными продуктами являются две молекулы СО2, Н2О и кофермент А. Таким путем происходит окончательное окисление углеродного скелета ацетил-СоА и его предшественников: глюкозы, жирных и аминокислот. Циклический характер этого пути определяется тем, что субстрат, соединяющийся с ацетил-СоА в первой реакции цикла — оксалацетат, восстанавливается в последней реакции. Продуктом этой первой реакции является цитрат — трикарбоновая кислота, что и дало наименование всему циклу — цикл трикарбоновых кислот, или цикл лимонной кислоты.
Общая активность цикла ТКК определяется присутствием АТФ и субстратов, а также активностью ферментов и гормональной средой. Эти контролирующие влияния в значительной мере взаимозависимы. Например, при крайне низком уровне инсулина ферменты глюконеогенеза резко активируются, вследствие чего использование оксалацетата в этом процессе увеличивается в достаточной степени, чтобы ограничить активность цикла ТКК. Главной детерминантой ферментативной активности является присутствие АТФ, АДФ и АМФ. В условиях уменьшенного количества АТФ и повышения уровня АДФ активность цитратсинтетазы (фермент, катализирующий первую стадию цикла — конденсацию ацетил-СоА и оксалацетата) и изоцитратдегидрогеназы увеличивается. Наоборот, при повышении уровня АТФ и уменьшении содержания АДФ эти ферменты ингибируются. Вследствие этого использование АТФ при мышечном сокращении ускоряет окисление глюкозы, тогда как в состоянии покоя окисление глюкозы мышцей практически равно нулю.
Источник