Камни в почках и бисфосфонаты
В статье представлен обзор работ, посвященных механизму действия, эффективности и безопасности применения биcфосфонатов у больных с минеральными и костными нарушениями при хронической болезни почек. Накопленный опыт свидетельствует о том, что биcфосфонаты являются дополнительным терапевтическим инструментом, позволяющим обеспечить в ряде случаев оптимальную комплексную терапию этого осложнения уремии.
Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с III–V стадиями хронической болезни почек (ХБП) превышает таковой в общей популяции в 3–30 раз [1]. При этом степень сосудистой кальцификации является одной из основных причин и независимым предиктором неблагоприятного исхода [2]. Показана четкая взаимосвязь между нарушением минерального обмена, потерей минеральной плотности кости (МПК) и скоростью прогрессии сосудистой кальцификации как в общей популяции [3], так и у больных ХБП [4]. Эта взаимосвязь подтверждается идентичностью медиаторов сосудистой кальцификации и минерализации кости [5]. Снижение МПК ведет также к повышенному риску переломов, а годичная выживаемость после переломов крупных трубчатых костей у больных на хроническом гемодиализе не превышает 50% [6, 7]. Биcфосфонаты – хорошо известные антирезорбтивные препараты, широко использующиеся в лечении постменопаузального и лекарственного остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, первичного гиперпаратиреоза, метастатических процессов в костях. В последние годы накоплен довольно большой экспериментальный и клинический материал по применению биcфосфонатов при ХБП с целью снижения сосудистой кальцификации, предотвращения переломов и преодоления гиперкальциемии.
Механизм действия биcфосфонатов
Биcфосфонаты представляют собой устойчивые к действию гидролитических ферментов аналоги неорганического пирофосфата, особенности строения которых предполагают возможность модификации с созданием разнообразных химических структур с единым механизмом действия, но различной эффективностью. За полувековую историю применения биcфосфонатов в терапевтической практике появилось несколько поколений этих препаратов:
- к первому поколению относятся этидронат и клодронат, обладающие наименьшей активностью;
- ко второму поколению – алендронат и памидронат – азотсодержащие биcфосфонаты, обладающие в 100 раз большей активностью по сравнению с этидронатом;
- к третьему поколению – ризедронат, ибандронат, памидронат и золедронат, превышающие активность биcфосфонатов первого поколения в 1000 раз.
Биcфосфонаты высокоаффинны к минеральному веществу кости и связываются с кальцием в кристаллах гидроксиапатита. Остеокласты осуществляют резорбцию, создавая вокруг себя кислую среду, что способствует переходу биcфосфонатов в раствор и поглощению их остеокластами.
Биcфосфонаты первого поколения накапливаются в митохондриях в виде АТФ-подобных соединений, нарушают энергетический баланс клетки и ускоряют апоптоз [8]. Для эффективного снижения активности остеокластов требуются высокие дозы биcфосфонатов первого поколения, что приводит к покрытию молекулами биcфосфонатов кристаллов гидроксиапатита, блокаде их дальнейшего формирования и остеомаляции. Биcфосфонаты второго и третьего поколений действуют в меньших дозах и не вызывают остеомаляцию. Механизм их действия связан с влиянием на метаболизм мевалоновой кислоты, принимающей участие в биосинтезе холестерина и, следовательно, в поддержании целостности плазматических мембран. Дефект формирования клеточных мембран остеокластов нарушает их цитоскелет, прикрепление к кости, эндоцитоз, что в итоге приводит к апоптозу остеокластов. Максимальный антирезорбтивный эффект развивается через 1–6 месяцев.
Поскольку блокируемые биcфосфонатами ферменты, участвующие в синтезе холестерина, присутствуют не только в остеокластах, но и в других клетках, высокие дозы биcфосфонатов, особенно при внутривенном введении, могут воздействовать на остеоциты и остеобласты. В моноцитах блокада синтеза холестерина приводит к накоплению промежуточного субстрата изопентинилдифосфата, являющегося также и бактериальным антигеном. Периферические Т-клетки воспринимают избыток изопентинилдифосфата как наличие бактериальной инфекции и выделяют фактор некроза опухоли альфа, интерферон гамма, интерлейкин 6 и другие цитокины, что является причиной гриппоподобного синдрома, развивающегося в ответ на первое введение биcфосфонатов [9]. При пероральном применении биcфосфонаты могут связываться с клетками слизистой оболочки желудка и пищевода, приводя к некрозу этих клеток, что объясняет развитие эзофагитов и язв. 60% поступивших в организм биcфосфонатов депонируется в кости (период полувыведения 10 лет), а 40% выводится почками (период полувыведения 0,5–2 часа). Были высказаны опасения о том, что применение биcфосфонатов у больных с ХБП IV–V стадий, учитывая особенности фармакодинамики этих препаратов, может привести к избыточному накоплению биcфосфонатов в кости, полной блокаде ее обмена и развитию адинамического заболевания скелета. Это обстоятельство, а также публикации о нефротоксичности долгое время тормозили применение биcфосфонатов у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ).
Влияние биcфосфонатов на обмен и структуру кости при ХБП
В эксперименте, как и ожидалось, прием биcфосфонатов снизил обмен кости при легкой и средней степени ХПН в условиях роста скелета. Однако не было отмечено каких-либо неблагоприятных эффектов в отношении роста или механической и структурной целостности кортикальной кости. Лечение биcфосфонатами сопровождалось повышением массы губчатой кости, улучшением трабекулярной архитектуры дистального метафиза бедра. Повысился объем кости и нормализовалось отношение объема кости к объему ткани, толщина трабекул и их количество. Тяжелая остеомаляция наблюдалась у 1 из 31 грызуна [10].
В 2005 г. был опубликован метаанализ 9 клинических исследований (n = 8996), который показал, что лечение ризедронатом было эффективным в отношении прибавки МПК и безопасным для больных с нарушением функции почек, в том числе и для тех, у кого СКФ была в пределах 15–30 мл/мин/1,73м². Не было отмечено существенного подавления обмена кости и признаков адинамического заболевания скелета [11].
Применение биcфосфонатов при вторичном гиперпаратиреозе
Вторичный гиперпаратиреоз относится к высокообменному варианту минеральных и костных нарушений при ХБП. Паратиреоидный гормон (ПТГ) стимулирует резорбцию кости в ответ на гипокальциемию. Однако лечение метаболитами витамина D может привести к гиперкальциемии без достаточного снижения ПТГ. В этой ситуации представляется оправданным использование биcфосфонатов с целью снижения резорбции и стимуляции поступления кальция в кость. Проведенное исследование подтвердило, что биcфосфонаты (памидронат) позволяют контролировать уровень кальция и минеральных и костных нарушений при высокообменном заболевании скелета, тем самым оптимизируя терапию кальцитриолом. Назначение биcфосфонатов обеспечивает быстрое снижение резорбции, когда скорость костеобразования еще высока, и приводит к снижению концентрации кальция, а компенсаторное повышение ПТГ можно контролировать путем увеличения дозы кальцитриола [12].
Биcфосфонаты в лечении минеральных и костных нарушений при ХБП у больных после трансплантации почки
Посттрансплантационная остеодистрофия остается одним из наименее изученных вариантов минеральных и костных нарушений при ХБП. Средняя частота переломов в первые 2 года после трансплантации составляет 10%. За 5 лет суммарная частота переломов составляет 44%. В генезе остеодистрофии играют роль применяемые в посттрансплантационном периоде препараты (глюкокортикостероиды, циклоспорин А и некоторые другие цитостатики), а также предшествовавший вторичный или третичный гиперпаратиреоз.
В обзоре 2000 г. [13] анализируются клинические данные использования биcфосфонатов у больных после трансплантации различных органов, но прежде всего – почек. Авторы делают вывод о том, что в первые 6–12 месяцев после трансплантации на фоне больших доз глюкокортикоидов и остаточных явлений предшествовавшего вторичного гиперпаратиреоза применение биcфосфонатов является целесообразным, так как в этот период потеря МПК преимущественно обусловлена резорбтивной активностью остеокластов. В дальнейшем потеря МПК связана не с резорбцией, а с подавлением функции остеобластов. Применение биcфосфонатов в этом случае может быть опасно из-за риска развития адинамического заболевания скелета. Однако в опубликованном позднее исследовании применения биcфосфонатов у больных после трансплантации почки в течение 3 лет было показано положительное влияние такой терапии на МПК, не сопровождавшееся критическим снижением маркеров обмена кости в сыворотке [14].
В 2006 г. опубликован метаанализ 5 исследований (n = 180), в котором на фоне приема биcфосфонатов достоверно замедлялось снижение МПК позвонков и недостоверно – МПК бедренной кости. Существенных побочных эффектов не наблюдалось. Таким образом, можно сделать вывод о том, что лечение биcфосфонатами уменьшает выраженность посттрансплантационной остеодистрофии [15].
Влияние биcфосфонатов на процессы кальцификации сосудов у больных ХБП
Экспериментальные данные об использовании ибандроната, памидроната и клодроната показали возможность ингибирования атеросклеротических изменений сосудов без влияния на липидный профиль. При применении биcфосфонатов у больных атеросклерозом было продемонстрировано, что биcфосфонаты накапливаются в стенках кальцинированных сосудов, при этом будучи фагоцитированы макрофагами, снижают их способность к фагоцитозу липопротеинов низкой плотности и трансформации в пенистые клетки [16].
Получены убедительные экспериментальные данные о снижении сосудистой кальцификации на фоне лечения биcфосфонатами у животных с ХПН [17, 18]. В клинической практике также накоплено определенное количество работ, свидетельствующих о снижении скорости прогрессирования или уменьшении выраженности сосудистой кальцификации у больных с ХБП. К. Nitta и соавт. продемонстрировали, что этидронат останавливает прогрессирование коронарной кальцификации [19], а по данным Н. Hashiba и соавт., кальцификация аорты не прогрессировала в течение 23 месяцев периода последующего наблюдения у больных, леченных этидронатом, напротив, в контрольной группе отмечалось достоверное прогрессирование аортальной кальцификации [20].
Кальцифилаксия является редким, но смертельно опасным осложнением уремии, манифестирующим панникулитом, кожными некрозами и крайне болезненными незаживающими язвами. Причиной кальцифилаксии является сосудистая кальцификация в сочетании с гипертрофией интимы артериол, сопровождающейся тромбозами. Описано положительное влияние на кальцифилаксию терапии биcфосфонатами [21]. Значительную роль в патогенезе кальцифилакcии играет воспалительный синдром, который может быть результатом локальной активности остеокластов и связанного с этим выделения провоспалительных цитокинов [22]. В нескольких исследованиях было показано, что помимо действия на кость биcфосфонаты ингибируют активность макрофагов и локальную продукцию провоспалительных цитокинов. Действительно, в приведенной работе отмечено, что противовоспалительное действие было выраженным и быстрым, хотя степень кальцификации не изменилась. Как ни странно, глюкокортикостероиды не имеют такого действия, как биcфосфонаты, при кальцифилаксии. Однако имеются также публикации об отсутствии преимущества биcфосфонатов (алендроната) перед плацебо по влиянию на кальцификацию сосудов [23].
Безопасность биcфосфонатов у больных ХБП III–V стадий
Биcфосфонаты эффективно удаляются во время диализа (от 35 до 53% от введенной дозы за сеанс) [24], кумуляция биcфосфонатов отсутствует у больных, получающих гемодиализ по 3 процедуры в неделю [25]. В исследовании фармакокинетики ризедроната у пациентов на додиализных стадиях ХБП было показано, что снижение клиренса креатинина с 120 до 20 мл/мин сопровождается уменьшением клиренса ризедроната на 64% после однократного введения [26]. Несмотря на это, не отмечено клинически или статистически значимого повышения частоты неблагоприятных эффектов терапии. На этом основании авторы делают вывод о том, что нет необходимости корригировать дозу биcфосфоната у больных с СКФ
Нефротоксичность биcфосфонатов в виде коллапсирующего фокального сегментарного гломерулосклероза и острого канальцевого повреждения вследствие прямого действия на подоциты и канальцевый эпителий отмечена в единичных случаях (в литературе описано не более 2 десятков) только при в/в введении доз, превышающих рекомендованные, и при уменьшении времени введения (менее 2 часов). Пероральный прием биcфосфонатов не приводит к нефротоксичности [28].
Заключение
Накопленный опыт применения биcфосфонатов у больных с минеральными и костными нарушениями при ХБП свидетельствует о том, что биcфосфонаты являются дополнительным терапевтическим инструментом, позволяющим обеспечить в ряде случаев оптимальную комплексную терапию этого осложнения уремии. При назначении биcфосфонатов следует контролировать активность обмена кости, используемые дозы и длительность терапии во избежание чрезмерного подавления ремоделирования скелета и возникновения побочных эффектов.
Источник
Фосфатные камни — это следствие развития мочекаменной болезни.
Они очень опасны для организма, поскольку достаточно быстро растут и превращаются в коралловые образования внушительных размеров.
Вместе с ростом этих новообразований развивается и пиелонефрит.
Мочекаменная патология встречается довольно часто. Ею страдает почти половина населения страны.
Главным симптомом этого заболевания является наличие камней и песчаных частиц в почках.
Основная информация о образованиях
Фосфатные камни — гладкие, поэтому не создают сильного дискомфорта.
Фосфаты — это камни, которые состоят из кальциевых солей фосфорной кислоты. Именно из-за такого состава они легко обнаруживаются во время рентгенографического исследования.
Гладкие камни при своем формировании не создают никаких симптомов и болезненных ощущений.
Фосфаты имеют беловато-серый оттенок. За время своего разрастания и развития они могут быть внушительных размеров, что становится главной причиной оперативного вмешательства для удаления органа.
Иногда эти конкременты называют инфекционными, поскольку возникают вследствие инфекционных процессов в ЖКТ и мочеполовых органах.
Образования появляются в щелочной среде мочи и достаточно легко растворяются. Для их устранения используют медикаментозную терапию и специальное питание при МКБ, которое изменяет кислотность мочи больного человека.
Этиология возникновения
Поскольку болезни мочеполовой системы провоцируют появление камней и нарушение функциональности органов, причины развития конкрементов зависят от ряда факторов.
К примеру, измененный состав урины приводит к образованию уратов при уровне ph менее 5,5. В нейтральном составе появляются оксалаты, а фосфаты формируются при показателе ph более 7,0.
Урологи называют несколько главных причин образования фосфатов:
- Реакция мочи на щелочь. Реакцию определяют с помощью индикаторных тестов. Их погружают в мочу за 60 минут до еды с утра и вечером. Процедуру повторяют неделю. Благодаря такому исследованию можно точно определить кислотно-щелочной уровень в моче и спрогнозировать вероятность образования фосфатов.
- Сопутствующее инфекционное заболевание органов мочевыводящей системы, которые возникли из-за проникновения в организм возбудителей, провоцирующих защелачивание мочи.
- Фосфатурия. Кристаллизация образованных фосфатов и дальнейшее их окаменение вследствие высокого щелочного уровня в моче. На это влияет особенности питания человека и болезни щитовидной железы, которые способны изменить баланс фосфора и кальция.
Кроме этого, причинами появления фосфатов являются:
- Заболевания, изменяющие скорость образования урины и количество кальция и солей. Такими патологиями считаются миеломная болезнь и сахарный диабет.
- Чрезмерное употребление крепкого чая, шоколада, кофе и какао. Эти продукты повышают количество кальция в моче. Также провоцирующим фактором является пища с низким содержанием витаминов А, Е, Д.
- Сидячий образ жизни. Малоподвижность неблагоприятно влияет на работу почек, замедляя отток жидкости.
Проявление симптоматики
Признаки при фосфатных камнях очень похожи на симптомы мочекаменной болезни:
- Иногда появляются тянущие боли, которые локализуются в пояснице и внизу живота с отдачей в паховую область.
- Проблемы с мочеиспусканием – частые посещения туалета, задержка мочи, неполное опустошение мочевого пузыря.
- Невысокое повышение температуры.
- Пациент может отмечать мутный окрас своей мочи, смена цвета на более темный, наличие в урине кровянистых примесей. Обычно эти факты свидетельствуют о движении камня к мочеточнику.
- Приступы почечной колики – внезапной острой боли в области живота. Иногда боль переходит и на другие участки.
- Большие фосфаты могут вызывать чувство жжения в мочевыводящих путях.
Основываясь на описанные жалобы пациента, нельзя утвердительно указать на образование фосфатов. Потребуется комплексное лабораторное и аппаратное обследование.
Для этого доктор направит больного на анализ мочи, УЗИ, рентгенографию и томографию. После подтверждения диагноза определяют первопричину заболевания.
Методы диагностики
Для постановки точного диагноза нефрологи и урологи используют стандартные процедуры – биохимический и общий анализ мочи и крови, УЗ и рентгенологическое обследование.
Наличие фосфатных камней подтверждается при получении таких результатов:
- биохимический анализ показывает повышенную концентрацию в крови магния и фосфора;
- лабораторные исследования указывают на чрезмерный уровень лейкоцитов в моче, данный показатель свидетельствует о том, что присутствует бактериальная инфекция;
- вследствие клинического исследования мочи было выявлено стабильное повышение кислотно-щелочного уровня более 7,0.
Главным исследованием, применяемым для диагностики фосфатов, является УЗ-обследование или рентген пациента. В большей мере врачи используют ультразвук, поскольку этот вид диагностирования позволяет определить не только наличие фосфатных образований, но и их размеры и количество.
Виды и методы терапии
Метод лечения фосфатных камней в почках определяет лечащий врач индивидуально для каждого случая.
На решение врача влияет тяжесть протекания заболевания и индивидуальные характеристики организма пациента.
Характер терапии может быть как консервативным, так и оперативным. Традиционное лечение направлено на растворение фосфатов, если они могут быть удалены без оперативного вмешательства:
- лечение имеющихся инфекций;
- соблюдение режима питания;
- прием медикаментов, корректирующих кислотность мочи;
- употребление минеральных вод.
Для растворения фосфатов и естественного вывода их из организма следует воспользоваться такими методами:
- Возобновление активного образа жизни и физических упражнений. Это могут быть пешие прогулки на улице или бег.
- Отказ от пищи, которая в большом количестве содержит кальций: алкоголь, соленые и острые блюда, молочные изделия, бобовые, копчености, какао, шоколад и зелень. Также следует отказаться от куриных яиц, фруктов и овощей, которые повышают щелочной уровень в моче.
- Применение мочегонных средств и спазмолитиков. Большое количество питья способствует природному выходу камней.
Фосфаты можно успешно растворить с помощью следующих медикаментов:
- Сухой экстракт марены красильной – растительное лекарственное средство разрыхляет камни, снимает спазмы и оказывает мочегонное воздействие. Принимать нужно 2-3 таблетки, растворенные в стакане воды, трижды в сутки. Средний курс лечения длится около месяца.
- Марелин – аптечный препарат на основе марены и хвоща полевого. Размягчает фосфаты, облегчает выход мелких камней и купирует воспалительный процесс. Применяют 2-4 таблетки трижды в день на протяжении месяца. Далее нужно сделать перерыв на 1,5 месяца и повторить курс.
- Таким же терапевтическим воздействием обладают «Фитолизин», «Блемарен», «Канефрон», «Фитолит», «Уролесан», «Пролит».
Оперативное вмешательство при фосфатах в почках применяется очень редко. Обычно его заменяют литотрепсией – ультразвуковым дроблением. К хирургической операции прибегают в том случае, когда образовавшийся камень имеет очень большие размеры и другого способа его извлечь больше нет.
Чтобы избежать хирургической операции нужно как можно раньше обратиться к доктору для постановки точного диагноза и скорейшего назначения медикаментозной терапии или ультразвукового дробления.
Если же показана операция, доктор назначает нефрэктомию – извлечение камня с помощью лапароскопа или стандартным хирургическим методом. Самой безопасной и менее травматичной считается лапароскопическая нефрэктомия.
В ходе обычного оперативного вмешательства хирург получает максимальный доступ к больному органу, поэтому может удалить все камни в почке. Единственный минус этой процедуры – длительная реабилитация.
Народная медицина
В качестве дополнения к традиционному лечению можно прибегнуть и к народным средствам. Но предварительно понадобится разрешение лечащего врача.
Справиться с фосфатами помогут целебные отвары:
- Равное количество грыжника, можжевеловых ягод и марены залить кипятком и 15 минут проварить на водяной бане. Употреблять перед едой по 3 ложки 30 дней.
- 4 ложки смеси из равных порций шалфея, подорожника и марены залить литром кипятка, перелить в термос и настоять 10 часов. Применять 1 стакан за 1 час до еды. Для вкуса можно добавить мед.
Возможные осложнения
Из-за особенностей развития фосфатных камней (быстрый рост, внушительные размеры, сопутствующая инфекция) заболевание может давать определенные осложнения.
Коварность образования заключается в отсутствии явных признаков болезни на ранних стадиях, когда конкремент небольшого размера или не присоединяется инфекция.
Осложнения могут быть следующими:
- инфекционные процессы – пиелонефрит, пионефроз, сепсис;
- необходимость нефрэктомии;
- почечная недостаточность острой формы;
- почечная колика;
- гидронефротические изменения органа;
- почечная недостаточность хронической формы;
- сморщивание больной почки.
Любое осложнение фосфатов приводит к более серьезному и длительному лечению, которое может подразумевать как медикаментозную терапию, так и хирургическое вмешательство. И как следствие пациенту понадобится намного больше времени для восстановления.
Профилактические меры
В качестве профилактики нужно регулярно обследоваться у врачей разного профиля, сдавать кровь и урину на анализы.
Следует поддерживать водную нагрузку на свой организм. Минимальный суточный объем употребляемой воды должен составлять 2 литра, без учета других жидкостей.
Предотвратить мочекаменную болезнь поможет также активный образ жизни, правильное питание, ежедневные физические упражнения и занятия спортом.
Источник