Химиотерапия и камни в почках
Восстановление почек после химиотерапии — важнейшая задача, потому что недостаточность функции мочевыделительной системы не только портит качество жизни, но и сокращает её продолжительность даже при хорошем результате противоопухолевого лечения. Раннее обнаружение негативных последствий со стороны почек позитивно сказывается на лечении рака.
Как химиотерапия вредит почкам
Полностью предотвратить поражение почек во время химиотерапии невозможно, тем не менее, негативные последствия стараются минимизировать специальными методиками введения нефротоксичных цитостатиков. Химиопрепараты способны уничтожить любую клетку, если у неё слаба система личной защиты. Быстрорастущие ткани делают ставку на скорость деления клеточной популяции, а не на устойчивость клеток к лекарственному воздействию — при массовой гибели клеток они быстро производят новые. По такому принципу живет злокачественная опухоль, слизистые оболочки, кровь и половые железы, поэтому больше остальных тканей страдают от химиотерапии.
Почка состоит из миллионов нефронов. Каждый нефрон имеет фильтрующий кровь клубочек, образующаяся при этом первичная моча идёт по системе канальцев, выделяющих в мочу ненужные и всасывающие назад очень нужные вещества. Весь нефрон выстлан изнутри эпителием, нестойким к воздействию цитостатиков. Большинство лекарственных средств с помощью нефрона выводятся из крови в мочу, что ставит почку под двойной удар химиотерапии.
Способствуют развитию патологии почек возрастные изменения и повышенное давление, избыточный вес и метаболические нарушения, курение и алкоголь, растет частота повреждения почечной паренхимы рентгенологическими контрастными веществами. Заболевания почек часто протекают скрытно для пациента, без целенаправленного обследования обнаружить их невозможно.
Химиопрепараты преимущественно повреждают ткань почки и реже — её сосуды, некоторые цитостатики, как цисплатин, портят все структуры.
Нефропатией называют любую болезнь почки, которая может выражаться повреждением разных её структур, для нефротоксичности характерны такие заболевания:
- гломерулопатия — воспаление клубочка с типичными «почечными» отеками, изменением анализа мочи и уремией — задержкой в крови токсичных продуктов жизнедеятельности при применении бисфосфонатов и интерферона;
- интерстициальная нефропатия — повреждение нефронов и тканей между ними возникает на фоне цисплатина, метотрексата и таргетных препаратов сунитиниба и сорафениба, эффективных при почечно-клеточной карциноме;
- тубулопатия — изменения мембран клеток почечных канальцев с нарушением процессов выделения и поглощения веществ из первичной мочи типично для таргетных препаратов и цитостатиков, так цисплатин обуславливает избыточную потерю натрия и магния с белками при задержке глюкозы, циклофосфан не дает возвращаться отвечающему за водно-электролитный обмен гормону.
Не выявленная нефропатия при продолжении химиотерапии способна привести к острому нарушению функции почек, которое до 2004 года называли «острой почечной недостаточностью», а в настоящее время обозначают как острое почечное повреждение (ОПП), или к хронической болезни почек — современному синониму хронической почечной недостаточности.
Хроническая болезнь почек (ХБП) протекает без явной манифестации — без характерных симптомов, а часто и вовсе без каких-либо клинических признаков, и обнаруживается, как правило, при обследовании мочевыделительной системы. Для постановки диагноза хронической почечной недостаточности довольно выявить что-то одно:
- нарушение функциональных возможностей в виде стойкого, неоднократно констатированного снижения минутной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 90 миллилитров при эталонной площади поверхности тела в 1.73 квадратных метра;
- методами лучевой диагностики (КТ, МРТ) констатировать необратимое изменение формы и структуры почки, например, её сморщивание;
- при микроскопии биопсированного кусочка почечной ткани найти признаки поражения почечной паренхимы;
- неоднократно на протяжении трёх месяцев в анализе мочи находить избыточное количество белка.
По степени снижения СКФ хроническая болезнь почек разделяется на пять стадий, начиная с 1 «оптимальной» с СКФ >90 мл/мин/1.73 М² до 5 «терминальной почечной недостаточности» с СКФ <15. Стадия 3 имеет две подстадии — «а» с умеренно и «б» существенно сниженной скоростью фильтрации. Гемодиализ начинается при 4 стадии хронической болезни почек.
Симптомы острого почечного повреждения развиваются очень быстро — буквально в считаные дни и обусловлены накоплением в крови не удаляемых отключенными нефронами продуктов жизнедеятельности и задержкой жидкости.
Диагноз ОПП устанавливается быстро, потому что этого требует прогрессивное ухудшение состояния пациента, достаточно выявить только один признак из списка:
- снижение выделения мочи ниже 500 мл в сутки или анурию — полное прекращение мочеотделения;
- значительное повышение креатинина крови за последние двое суток;
- полуторакратное повышение концентрации креатинина в крови за неделю.
По уровню выделяемой мочи и показателям анализов выделяют 3 степени ОПП. У пациента отмечается прогрессирующее ухудшение состояния с симптомами отравления и декомпенсации органов: отеки, рвота, судороги, изменение сознания и дезориентация вследствие отека головного мозга, нарушения дыхания вплоть до отека легких, аритмии и скачки давления, кровотечения. От пациента исходит запах мочи, легко присоединяется инфекция. При отсутствии адекватной реанимационной помощи возможна смерть, при неправильном лечении в дальнейшем не исключена хроническая болезнь почек.
Способы восстановления почек после химиотерапии
Всем пациентам до начала нефротоксичной химиотерапии необходимо определять функциональные возможности почек и во время лечения контролировать анализы.
Замечено, что однократное использование цисплатина в стандартной дозе, как правило, проходит благополучно, даже при поражении нефрона к началу следующего цикла ткань почек восстанавливается. С ростом числа введений вероятность повреждения растёт, а при суммарном получении более 850 мг цисплатина хроническая недостаточность более чем реальна.
Произошедшую цисплатиновую нефропатию вылечить невозможно, но применение антидота в процессе химиотерапии помогает предотвратить развитие ОПП и ХБП без влияния на результативность противоопухолевого лечения.
При выявлении лекарственного повреждения почек решается вопрос о продолжении противоопухолевого лечения, в некоторых случаях необходимо снизить дозы препаратов при регулярном использовании капельных введений растворов для очищения плазмы и поддержания баланса электролитов. Состав капельниц определяется биохимическими анализами крови, а точнее, концентрацией белковых фракций, микроэлементов и электролитов. Аллопуринол помогает удалить из плазмы избыток мочевой кислоты. В большинстве случаев активная парентеральная терапия на фоне высоких доз мочегонных препаратов способствует восстановлению и поддержанию функциональных возможностей почечной паренхимы.
При развитии в процессе противоопухолевого лечения ОПП 3 степени пострадавшему пациенту проводится гемодиализ, очищающий кровь от продуктов жизнедетельности и цитостатика. Диализ удаляет из плазмы крови цисплатин и карбоплатин, гемцитабин, этопозид и циклофосфан, но не «осевшие» в тканях антрациклины и винкаалкалоиды. Гемодиализ эффективно борется с нефропатией, у большинства пациентов предотвращая возможность развития хронической недостаточности.
Как правило, лекарственная ХБП развивается через несколько лет после завершения противоопухолевого лечения. При хронической почечной недостаточности лечение также ориентируется на содержание веществ в плазме крови, до 4 степени ограничиваются капельными вливаниями разнообразных растворов, к гемодиализу прибегают при существенном снижении фильтрации.
Огромную роль в восстановлении почечной функции играет образ жизни и питание. Необходимо отказаться от алкоголя и курения, снизить употребление соли и добиться снижения избыточного веса. Нарушение почечной фильтрации требует ограничения пищевого белка, что не помогает восстановлению остальных тканей, поврежденных цитостатиками, поэтому адекватный рацион, покрывающий все потребности организма — нутритивная поддержка должна рассчитываться специалистом.
Никакими народными способами невозможно избавить организм от последствий лекарственной нефротоксичности, прием мочегонных травок и травяных сборов приводит к обезвоживанию и ещё более выраженному дисбалансу микроэлементов.
Как избежать отказа почек после химиотерапии?
Побочные эффекты цитостатической терапии можно только предполагать, прогнозировать их невозможно. Выраженность нефротоксичности зависит от суммарной дозы цитостатика и индивидуальных особенностей пациента: наличия у него гипертонии или диабета, заболеваний сердца и аутоиммунной патологии, врожденных аномалий мочевыделительной системы или последствий гинекологических болезней, избыточного веса и гепатита. Всё это должно учитываться при планировании лечения, а текущее состояние органов и развивающиеся последствия определяются при обследовании.
Что нужно сделать, какое исследование провести, какие маркеры почечного повреждения определить и как изменить диету — расскажут специалисты Европейской клиники.
Список литературы
- Громова Е. Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. /Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO; 2017 (том 7).
- Громова Е. Г., Ларионова В. Б. Снеговой А. В. /Практические рекомендации по лечению органной недостаточности в процессе лекарственного противоопухолевого лечения у онкологических больных// Злокачественные опухоли; 2016, № 4. Спецвыпуск 2.
- Кучер А.Г., Каюков И.Г., Григорьева Н.Д., Васильев А.Н. /Лечебное питание на различных стадиях хронической болезни почек// Нефрология и диализ 2007; 9(2).
- Perazella M.A. /Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity // Am J Med Sci.; 2003 Vol. 325.
- Rha S.Y., Moon Y.H., Jeung H.C., et al./ Gemcitabine monotherapy as salvage chemotherapy in heavily pretreated metastatic breast cancer// Breast Cancer Res Treat; 2005, 90.
- Sirohi B., Arnedos M., Popat S., et al. /Platinum-based chemotherapy in triple negative breast cancer// Ann Oncol; 2008, 19.
- Schiepati A., Remuzzi G. /Chronic renal disease as a public health problem: Epidemiology, social and economic implications//Kidney Int; 2005; 68[Suppl 98].
Источник
Поражение мочевыводящей системы
При проведении химиотерапии (XT) встречаются два вида поражения мочевыводящей системы: нефротоксичность и токсические циститы.
Большинство цитостатиков выделяется почками, некоторые из них (тиотепа, метотрексат, блеомицин, пликамицин (Митрамицин), дакарбазин, прокарбазин, цисплатин) метаболизируются в них.
Основными в механизме повреждающего влияния противоопухолевых препаратов на почки, по-видимому, служат непосредственная цитотоксичность и аутоиммунный характер осложнения.
Степень токсического поражения почек цитостатиками зависит от дозы препарата, сопутствующей патологии почек и функции почек (клиренс креатинина, величина диуреза), изменений метаболизма цитостатиков в печени.
Нефротоксичность выражается развитием разного типа патологических процессов в почках: цисплатин вызывает тубулярный некроз, митомицин — гломерулярный васкулит, ифосфамид — проксимальный тубулярный дефект, гематурию, химический (акролеиновый) цистит, циклофосфамид — острый геморрагический цистит, нитрозомочевина — хронический интерстициальный нефрит, стрептозоцин — тубулоинтерстициальный нефрит, тубулярную атрофию, метотрексат способствует препарата в канальцах почек. Основным маркером функционального состояния почек служит клиренс креатинина — показатель скорости клубочковой фильтрации.
Клиренс креатинина определяется по формуле:
Клиренс креатинина = (Концентрация креатинина в моче х минутный диурез) / (Концентрация креатинина в сыворотке)
или по формуле Cockroft:
Клиренс креатинина = (К х (140 – возраст) х масса тела (кг)) / (Креатинин сыворотки (мкмоль/л))
Для женщин К = 1,05, для мужчин К = 1,23.
Нарушение функциональных способностей почек увеличивает все виды токсичности агентов, экскретируемых почками или метаболизируемых в них. Большое значение имеет возраст, с увеличением которого при нормальном уровне сывороточного креатинина физиологически снижается его клиренс.
Изменение функции почек влияет на фармакокинетику цитостатиков, изменяя их сывороточную концентрацию, которая характеризуется показателем AUC — площадью под фармакокинетической кривой «концентрация — время». Клиренс большинства цитостатиков коррелирует с клиренсом креатинина. В частности, такая корреляция доказана для карбоплатина; это используется при расчете доз этого препарата.
Нарушение функции почек в процессе XT наиболее выражено при использовании производных платины. С целью предупреждения нефротоксичности у больных с повышенным риском развития этого осложнения проводится постоянный динамический контроль за общим анализом мочи и биохимическими показателями уровня креатинина в сыворотке крови и в моче, клиренсом креатинина.
При повышении уровня сывороточного креатинина, протеинурии, цилиндрурии, гематурии введение цисплатина, метотрексата, митомицина, хлоксиперазина (Проспидин), кармустина противопоказано.
Дозы других препаратов должны быть снижены на 50% (см. приложение 5). С целью предотвратить токсическое поражение почек при использовании цисплатина применяют гипергидратацию до введения препарата (в/в вводят до 3 л жидкости); высокие разовые дозы этого препарата (> 150 мг/м2) вводят в 3% растворе натрия хлорида.
Высокие дозы метотрексата (1-12 г/м2) применяют с предварительным введением натрия бикарбоната до достижения рН мочи 7,4 и выше и обязательным дальнейшим мониторингом уровня рН мочи путем введения натрия бикарбоната и последовательным введением фолината кальция (Лейковорин 10 мг/м2) каждые 6 ч через 24 ч после введения метотрексата (всего 10 доз).
Для лечения почечной токсичности создают состояние форсированного диуреза введением 2,5-3 л жидкости, а затем — маннитола (25-50 г), лазикса (40-80 мг в/в или в/м), 1-2% натрия гидрокарбоната (50-100 мл), панангина, 5% раствора витамина С (20-40 мл), сердечных средств, аллопуринола (от 300 до 900 мг в день).
Сокращение опухолевых масс (СЛО) — это сложный многокомпонентный ответ на лекарственную терапию — мочекислая канальцевая нефропатия с развитием острой почечной недостаточности, а также электролитные и метаболические расстройства. При высокой чувствительности опухоли к химиотерапии быстро наступающее и значительное сокращение опухолевых масс обусловливает выделение большого количества деградантов белка и может сопровождаться гиперурикемией — увеличением в сыворотке крови больного уровня мочевой кислоты (конечного продукта распада пуриновых оснований).
Гиперурикемия без медикаментозной профилактики аллопуринолом приводит к выпадению в осадок кристаллов мочевой кислоты в канальцах почек и может обусловить развитие обструктивной мочекислой нефропатии (с летальным исходом в 1 % случаев).
Для предупреждения этого осложнения при опухолях, чувствительных к XT, и при больших опухолевых массах целесообразно до назначения противоопухолевых агентов начать лечение аллопуринолом (Милурит, Зилорик) по 100 мг 4-6 раз в сутки. Лечение следует продолжить в течение всего периода сокращения размера опухоли.
При развитии на фоне высокоэффективной противоопухолевой лекарственной терапии признаков начинающейся мочекислой нефропатии (уменьшение диуреза, появление большого количества кристаллов мочевой кислоты в осадке мочи, гиперурикемия, азотемия) доза аллопуринола должна быть увеличена до 600-800 мг/сут, показаны форсированный диурез и поддержание щелочной реакции мочи путем введения натрия гидрокарбоната.
Аллопуринол практически не имеет противопоказаний, обладая хорошей переносимостью. Однако при использовании его на фоне лечения меркаптопурином доза последнего должна быть снижена не менее чем на 25 %.
Препарат Алломарон содержит в 1 таблетке 100 мг аллопуринола в сочетании с 20 мг бензобромарона, усиливающего выведение мочевой кислоты, и назначается в тех же дозах, что и аллопуринол. При развитии тяжелой почечной недостаточности может использоваться гемодиализ.
Токсические циститы. При лечении ифосфамидом и высокими дозами циклофосфамида могут развиваться геморрагические циститы, индуцируемые акролеином, одним из метаболитов этих препаратов.
Для предупреждения химических циститов ифосфамид и высокие дозы циклофосфамида используются только с одновременным применением уропротектора месны (Уромитексан) в дозе, соответствующей 60-120% дозы ифосфамида, с обязательным предварительным и последующим ощелачиванием мочи. Первую дозу (20% дозы ифосфамида) — сразу после введения ифосфамида, вторую — через 4 ч и третью — через 8 ч после цитостатика.
При лечении токсических циститов рекомендуют соблюдение диеты, расширенный водный режим, инстилляции противовоспалительных вяжущих средств, обезболивающих растворов, введение спазмолитиков.
Нейротоксичность
Нейротоксичность может проявляться на всех уровнях нервной системы. Периферическая нейротоксичность представлена периферическими вегетативными нарушениями (запор, холинергический синдром, синдром Рейно), дистальной (мононейропатия. ретикулопатия и полинейропатия — сенсорная, рефлекторная, сенсомоторная) и краниальной периферической нейротоксичностью (нейропатия тройничного или слухового нерва).
Центральная нейротоксичность может проявляться двигательными нарушениями (пирамидными, мозжечковыми, экстрапирамидными), нарушениями уровня сознания (сонливость, обмороки), вегетативными и психовегетативными нарушениями (вегетативные кризы, тревога, депрессия, астения), головной болью и нарушением памяти и ментальности.
Наиболее часто наблюдается полинейропатия (> 30%) и ее сочетание с ототоксичностью (11 %). Все остальные виды нейротоксичности встречаются реже — 7-5 % наблюдений. В большинстве случаев она слабо выражена, весьма разнообразна и наблюдается при лечении многими препаратами.
Прежде всего, нейротоксическое действие присуще винкаалкалоидам и производным платины, но может быть вызвано хлоксиперазином (Проспидин), подофиллотоксинами (этопозид), прокарбазином (Натулан), таксанами (паклитаксел. доцетаксел), фторурацилом, капецитабином и другими препаратами. Особенностью проявлений нейротоксичности служит отсроченность ее развития после окончания лечения.
К факторам риска периферической нейротоксичности относятся использование 2 и более нейротоксичных препаратов одновременно (особенно таксанов, цисплатина, винкаалкалоидов), сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, нейропатии различного генеза и прием нейротоксичных препаратов в анамнезе. Полинейропатия I степени, выявленная до начала специфического медикаментозного лечения, не является противопоказанием для химиотерапии.
При кумулятивной дозе оксалиплатина 520 мг/м2 и более полинейропатия I-II степени выявляется у 90-100% больных (у большинства — полное исчезновение симптомов между курсами). При кумулятивной дозе 780-1170 мг/м2 (после 6-9 курсов) III-IV степень токсичности регистрируется у 9-50% больных. После прекращения XT регресс симптомов отмечается в течение 4-6 мес. (> 80%), полное восстановление — в течение 6-8 мес. (> 40%).
Кумулятивная доза паклитаксела для развития нейротоксичности составляет 350 мг/м2 и более. Поражение ног (жгучая боль в подошвах и стопах), сопутствующая артралгия и миалгия развиваются при разовой дозе паклитаксела 220 мг/м2 и более. Восстановление сухожильных рефлексов происходит в порядке, обратном выпадению (через 6-12 мес. после окончания лечения).
При использовании доцетаксела основным видом нейротоксичности является сенсорная полинейропатия степени (до 50-70%), реже — моторная (1-12%); тяжелая токсичность редка — 1-7% случаев. Кумулятивная доза доцетаксела для развития осложнения составляет 300-400 мг/м2. Синдром задержки жидкости усугубляет полинейропатию.
Периферическая нейротоксичность, как правило, носит характер полинейропатии, начинается с легких временных парестезии в пальцах, переходя затем в стойкие нарушения чувствительности (невриты, нейромускульные расстройства, парезы кишечника, дистальные полиневриты).
Электрофизиологические исследования указывают на дистальную аксональную дегенерацию, демиелинизацию. В некоторых случаях периферическая нейротоксичность может проявляться изолированным поражением слухового (ототоксичность) или зрительного нерва.
Общепринятых схем лечения нейротоксичности нет. Терапия эмпирическая. При развитии периферической нейротоксичности начинать лечение следуетуже при I степени, т.е. при первых признаках ухудшения качества жизни. Осложнения II-III степени выраженности требуют редукции дозы цитостатика или временного прекращения его введения.
При лечении периферических нейропатии используются: глутаминовая кислота (до 4 г/сут внутрь), прозерин (по 0,15 г 2 раза в сутки внутрь или 1 мл 0,05% раствора п/к), витамины В1, В6 и В12, галантамин (Нивалин) 1 мл 1% раствора п/к. Целесообразно применение нейропептидов, коротких фрагментов адренокортикотропного гормона (АКТГ) (семакс), блокаторов кальциевых каналов (нимотоп, нимодипин), уменьшающих нейротоксичность платины. Симптомы центральной нейротоксичности купируют приемом седативных средств, транквилизаторов, ноотропными и сосудистыми препаратами.
Влияние химиопрепаратов на вегетативную нервную систему изучено недостаточно. К осложнениям, связанным с поражением вегетативной нервной системы, может быть отнесен так называемый ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), возникающий при лечении капецитабином, 5-ФУ, пегилированным липосомным доксорубицином (см. кожная токсичность).
Острый холинергический синдром при использовании иринотекана встречается в 20-30%. Это обусловлено тем, что иринотекан ингибирует антихолинэстеразу и активирует парасимпатическую иннервацию. Под острым холинергическим синдромом подразумевается развитие клинических симптомов во время введения препарата и/или в течение 24 ч после инфузий. Появляются повышенная потливость, слезотечение, слюнотечение, расстройства зрения, диарея, кишечные колики. Редко протекает тяжело и требует прерывания лечения.
Нейротоксичность может наблюдаться при интратекальном введении химиопрепаратов (метотрексата, цитарабина, преднизолона) или после применения высоких доз некоторых препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). У больных могут возникать головная боль, головокружение, тошнота, рвота, обратимые нейропатии в виде диплопии, симптомы раздражения нервных корешков, парезов и нарушения ориентировки и сознания.
Весьма редкие осложнения при интратекальном введении — арахноидиты, параплегии, энцефалопатии. При введении препаратов интратекально необходимо строго соблюдать правила предварительной эвакуации спинномозговой жидкости, концентрацию химиопрепарата в растворе, объем вводимого раствора, равный эвакуированному объему ликвора.
Преходящий характер реакций на интратекальное введение препаратов, как правило, не требует дополнительных коррегирующих мероприятий. Лечение более выраженных нейропатии осуществляется под наблюдением специалиста-невропатолога. В случае признаков повышения внутричерепного давления возможно введение парентерально диуретиков (лазикс), маннитола, 40% раствора глюкозы, 25% раствора магния сульфата.
И. В. Поддубная, Н. Ф. Орел
Опубликовал Константин Моканов
Источник