Генно инженерная биологическая терапия язвенный колит

     Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным поражением слизистой оболочки, сопровождающееся ее воспалением, отеком и образованием язвенных дефектов, проявляющееся кровавой диареей и болями в животе.
     Хотя основной механизм воспаления при ЯК остается не совсем ясным, доклинические и клинические исследования продемонстрировали, что фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) играет ключевую роль в патогенезе ЯК, установлено, что именно неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса [1]. Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) («biologic» agents) [2]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела (мАТ) против определенных медиаторов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, или «провоспалительных» цитокинов, рекомбинантные «противовоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [2]. 
     ГИБП, совершившие революцию в терапии ВЗК, получают все более широкое распространение в лечении больных ЯК и болезнью Крона (БК). В настоящее время в России зарегистрировано три ГИБП, являющихся анти-ФНО-α-препаратами, для лечения ЯК – инфликсимаб, голимумаб и адалимумаб. Наибольший опыт применения инфликсимаба (ИФЛ) показывает, что, несмотря на высокую эффективность препарата, у части больных ВЗК (до 20–30%) не удается достигнуть клинического улучшения (первичная неэффективность) или же у них развивается приобретенная лекарственная резистентность (вторичная неэффективность, вторичная потеря ответа). Потребность в интенсификации дозы составляет 3,9% случая на пациента в месяц при ЯК и 1,4% – при БК [3]. Вторичная потеря ответа на ИФЛ отмечается в 15% случаев при ЯК [4]. При БК ежегодный риск потери ответа составляет 13% для ИФЛ и 24% для адалимумаба (АДА) [5, 6]. Следует отметить, что на развитие вторичной потери ответа на антицитокиновую терапию влияют следующие причины: нерегулярность введения препарата, монотерапия моноклональными антителами, исходно высокий уровень ФНО-α и низкий уровень альбуминов, а также наличие антител к препарату [7].
     В процессе лечения больного ЯК с использованием ИФЛ перед врачом рано или поздно могут встать вопросы: каковы причины вторичной потери ответа, каковы способы дальнейшего ведения больного при развитии вторичной потери ответа на ИФЛ?
     Согласно последним исследованиям, в числе причин вторичной потери ответа могут быть активация оппортунистической инфекции [8], а также изменение патогенеза заболевания по мере его прогрессирования с уменьшением роли ФНО-α и сдвигом баланса в сторону других провоспалительных цитокинов [7]. Вероятнее всего, вторичная неэффективность анти-ФНО-α-терапии напрямую связана с потенциальной иммуногенностью ГИБП, а образовавшиеся антитела к ГИБП могут снизить эффективность биопрепаратов и/или вызвать неблагоприятные события. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что все ГИБП обладают иммуногенностью, не зависящей от структуры молекулы ингибиторов ФНО-α [9]. Персонализированный мониторинг заболевания в целях улучшения его контроля, а также, учитывая высокую стоимость ингибиторов ФНО-α, мониторинг концентрации ИФЛ и антител к инфликсимабу позволят повысить экономический эффект от терапии ГИБП. 
     Путями преодоления вторичной неэффективности, в зависимости от остаточного уровня препарата в крови и наличия/отсутствия антител, являются: оптимизация терапии, включающая увеличение дозы препарата и сокращение интервалов между инфузиями; дополнительное назначение иммуносупрессоров или переход на другой анти-ФНО-α-препарат [10]. В настоящее время появилась возможность перевода больного ЯК на новый анти-ФНО-α – голимумаб (ГЛМ).
     ГЛМ – полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО-α, обладающее высокой аффинностью к ФНО-α и стабильностью молекулы, что обеспечивает его высокую эффективность и более низкую иммуногенность. Препарат обладает таким же сродством к трансмембранному ФНО-α, как и все препараты, относящиеся к данной группе, но бо’льшим сродством к растворимому ФНО-α [11]. ГЛМ одобрен для клинического использования в Евросоюзе и США в 2009 г., в России зарегистрирован в мае 2012 г.
     В исследовании PURSUIT-SC больные ЯК, рефрактерные к стандартной терапии, были рандомизированы на группы, принимающие плацебо или ГЛМ, который назначался с целью индукции ремиссии в 2-х режимах: в дозе 400 мг и 200 мг или 200 мг и 100 мг. Через 6 нед. терапии доля пациентов, достигших клинической ремиссии, среди получавших ГЛМ составила 17,8%, а в группе плацебо – 6,4%. Заживление слизистой на 6-й нед. наблюдалось у 45,1 и 28,7% больных соответственно [12]. Пациенты, ответившие на индукционную терапию ГЛМ, были рандомизированы в исследуемые группы по поддержанию ремиссии и получали в течение 52 нед. ГЛМ (50 мг или 100 мг каждые 4 нед.) или плацебо. В группе больных, принимающих ГЛМ, длительность ремиссии наблюдалась в 49,7% случаев, в группе плацебо – в 31,2%, а достижение заживления слизистой – у 42,4 и 26,6% больных соответственно [12]. Высокая частота поддержания клинической ремиссии в группе плацебо (31%) объясняется особенностью дизайна исследования, согласно которому все пациенты группы плацебо получили индукцию ГЛМ и ответили на нее. Последующая отмена препарата и переход на плацебо позволили оценить безрецидивный период после проведения индукционного курса. Результаты показали, что при проведении только индукции без последующего поддерживающего курса ремиссия сохраняется в течение 6 мес. Следует также подчеркнуть уникальность дизайна этого исследования, предусматривавшего жесткий контроль эффективности ГЛМ, который включал 15 этапов промежуточной оценки (например, оценка эффективности ИФЛ в исследовании АCT1 предполагала только 2 этапа, а в исследовании ACT2 – 3 этапа). Этой особенностью объясняется не очень высокая, в сравнении с ИФЛ, частота заживления слизистой оболочки (45,1%). Анализировалась эффективность исследования, включая заживление слизистой оболочки, лишь у тех пациентов, кто продемонстрировал полный клинический ответ на всех 15 этапах оценки. Если пациент не удовлетворял критериям клинического ответа хотя бы на одном этапе оценки, то он не учитывался в финальном анализе эффективности. 
     Результаты этих исследований позволяют рекомендовать ГЛМ для лечения ЯК, поскольку он не только эффективен, но и удобен в применении и имеет хороший профиль безопасности [13]. До сих пор не проводились прямые исследования, сравнивающие эффективность ИФЛ и ГЛМ у больных ЯК. Преимущество ГЛМ перед ИФЛ (вводится внутривенно) заключается в облегченном режиме приема – подкожное введение, с интервалом в рамках поддерживающей терапии 4 нед. Кроме того, имеются данные о значительно более низкой иммуногенности ГЛМ. При выборе биологического препарата для лечения ЯК рекомендуется учитывать вопросы стоимости терапии, пожелания пациента относительно способа введения, а также профиль безопасности и эффективности. Пациентов, не отвечающих на предшествующую терапию, рекомендуется переводить с одного анти-ФНО-α-препарата на другой. Если применение более двух анти-ФНО-α-препаратов не позволяет достичь адекватного ответа и/или вызывает непереносимость, то рекомендуется переход на биологические препараты с другим механизмом действия [13].
     АДА зарегистрирован в России для лечения ЯК только в сентябре 2015 г., поэтому отсутствуют клинический анализ применения АДА и результаты терапии ЯК в реальной клинической практике в нашей стране.
     В отделе патологии кишечника МКНПЦ ДЗМ проводятся клинический анализ результатов лечения больных ЯК и БК, получающих терапию ГИБП, изучение механизмов возникновения первичной и вторичной неэффективности антицитокиновой терапии, а также поиск путей их преодоления. 
     Целью нашей работы являлся клинический анализ результатов лечения больных ЯК с применением ГЛМ, а также эффективности и безопасности этой терапии. 

     Материал и методы
     Обследовано 13 больных ЯК, получавших ГЛМ, из них 5 (38,5%) мужчин и 8 (61,5%) женщин. Средний возраст больных составил 44,5±2,5 года (от 32 до 54 лет). Большинство больных – 12 (92,3%) были со среднетяжелой степенью заболевания. Основные клинические, лабораторные и демографические характеристики пациентов представлены в таблицах 1 и 2. 
     Внекишечные проявления имели 10 (76,9%) больных ЯК: 6 (46,1%) – артралгии/артропатии, 1 (7,7%) – узловатую эритему, 1 (7,7%) – гангренозную пиодермию, 1 (7,7%) – анкилозирующий спондилоартрит и 1 (7,7%) – сочетание полиартропатии и узловатой эритемы.
     ГЛМ вводили по схеме: индукционная доза – 200 мг п/к, затем 100 мг через 2 нед. и далее поддерживающий курс – 100 или 50 мг каждые 4 нед. в зависимости от массы тела (более или менее 80 кг соответственно). Время наблюдения за пациентами составило 52 нед. Эффективность терапии оценивали по полному индексу Мейо (клинико-эндоскопическому), СОЭ, лейкограмме, уровню гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, общего белка, СРБ, сывороточного железа, фекального кальпротектина, с интервалом 12, 26 и 56 нед.

 

     Результаты и обсуждение
     Причинами отмены ИФЛ у больных ЯК послужили возникшие осложнения. У 2 (15,4%) больных отмечались острые тяжелые инфузионные реакции на введение ИФЛ (бронхоспазм, анафилаксия) в связи с нарушением схемы введения препарата. Интервал между введениями ИФЛ составил больше 4 мес. В 1 (7,7%) случае причиной отмены ИФЛ послужила беременность, и еще в 1 (7,7%) случае отказ больной от дальнейшего введения ИФЛ объяснялся клинико-эндоскопической ремиссией. У 4 (30,7%) больных ЯК развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ после оптимизации терапии (увеличение дозы до 10 мг/кг или уменьшение интервала введения до 4 нед.). У 1 (7,7%) больного с тяжелой степенью заболевания, которому ИФЛ был назначен как альтернатива колэктомии, впоследствии развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ.

     Течение ЯК у пациентов после начала терапии ГЛМ
     После проведения индукционного курса 12 из 13 пациентов ответили на терапию и продолжили поддерживающее лечение ГЛМ по схеме. Не ответил на индукционную терапию ГЛМ 1 (7,7%) больной. Ему была выполнена плановая колэктомия в связи с прогрессирующим ухудшением состояния: продолжавшейся кровавой диареей, анемией, лейкоцитозом, повышенным уровнем СРБ, СОЭ и прокальцитонина. 
     Через 12 нед. у 9 (69,2%) из 12 больных, ответивших на терапию ГЛМ, достигнута клиническая ремиссия, у 3 (23,1%) – клинико-эндоскопическая ремиссия. Индекс Мейо в группе в среднем снизился с 8,6±0,28 до 1,8±0,37 балла. Динамика основных лабораторных показателей представлена в таблице 3.

     Через 26 нед. мы провели интегрированный анализ исследования индукционной и поддерживающей терапии ГЛМ больных ЯК, как бионаивных, так и получавших ГИБП ранее. Поддерживающая фаза следовала сразу за индукционной. Индекс Мейо в группе сохранялся на уровне 1,8±0,37 балла. Количество больных с заживлением слизистой оболочки кишки увеличилось до 6. Таким образом, клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 50% больных ЯК, как у бионаивных, так и у получавших ранее ИФЛ. Основные клинико-лабораторные показатели в среднем оставались в пределах референсных значений (табл. 3).
     Через 10 мес. от начала терапии ГЛМ у 1 больного (8,3%), достигшего клинической ремиссии ЯК, ранее получавшего ИФЛ, произошел рецидив заболевания: индекс Мейо повысился до 10 баллов, частота стула – до 8 раз в сутки, с примесью крови; гемоглобин снизился до 100 г/л; СОЭ составила 36 мм/ч; содержание лейкоцитов – 13×109/л, тромбоцитов – 555×109/л, СРБ – 21 мг/л, сывороточного железа – 8 мкмоль/л, фекального кальпротектина – >1800 мкг/г. Больному назначена терапия ГКС в рекомендуемых дозах. 
     Таким образом, через год от начала терапии ГЛМ клиническая ремиссия сохранялась у 5 (41,6%) больных из 12, ответивших на терапию, клинико-эндоскопическая ремиссия – у 6 (50,0%). Следует отметить, что среди бионаивных пациентов все 5 сохраняли ремиссию заболевания в течение года, в то время как рецидив ЯК и отсутствие ответа отмечались у 2 (15,4%) пациентов, ранее получавших ИФЛ. Однако сравнение частоты рецидива среди бионаивных пациентов и больных ЯК, получавших ИФЛ, не выявило статистической достоверности (р=0,45) вследствие небольшого количества наблюдений. 
    У 6 (60,0%) больных, ответивших на терапию ГЛМ, также отмечался регресс внекишечных проявлений: уменьшение интенсивности артралгий, регресс гангренозной пиодермии, узловатой эритемы. Однако у 2 (16,6%) больных ЯК сохранялись проявления анкилозирующего спондилоартрита и артропатии.
     За год наблюдения не было отмечено ни одного случая тяжелых и нетяжелых инфекционных осложнений, обострения хронических воспалительных заболеваний. 

     Заключение
     Появление в настоящее время в арсенале гастроэнтерологов России нового анти-ФНО-α-препарата – голимумаба – расширило возможности лечения больных ЯК в случае развития вторичной потери ответа на терапию анти-ФНО-α-препаратами или нежелательных реакций на ИФЛ. Приведенный нами анализ также продемонстрировал, что ГЛМ хорошо переносится пациентами с развившимися нежелательными явлениями на ИФЛ в виде анафилаксии. Это обусловлено тем, что ГЛМ является полностью человеческим ингибитором ФНО-α, а его низкая иммуногенность связана с особенностями строения молекулы и отсутствием необходимости направленного мутагенеза, как того требует, например, АДА [14]. 
      ГЛМ с его отличительными свойствами открывает новые возможности в лечении больных ЯК. Многочисленные исследования подтверждают его низкую иммуногенность по сравнению с аналогичными генно-инженерными биологическими препаратами, а также отсутствие связи между наличием антител к ГЛМ и потерей клинической эффективности [10]. ГЛМ является новым, эффективным ингибитором ФНО-α, применение которого может способствовать оптимизации терапии ЯК. Применение ГЛМ при ЯК подтвердило международные данные о его эффективности в достижении клинического ответа, индукции клинической ремиссии, способности к заживлению слизистой оболочки кишки и поддержании ремиссии заболевания.