Вирус кори против миеломы

Пять лет назад мы рассказывали о Стэйси Эргольц, пятидесятилетней женщине из Миннесоты (США), которая страдала множественной миеломой и согласилась на экспериментальное лечение. Стэйси была введена противокоревая живая вакцина в дозировке, которой хватило бы для того, чтобы привить 10 миллионов человек. Видоизмененный возбудитель прицельно поражал опухолевые клетки. Спустя некоторое время опухоли начали уменьшаться. В настоящее время, спустя пять лет, миссис Эргольц жива. «Противоопухолевые вирусы» работают.

Лечением Стэйси занимался профессор молекулярной медицины в клинике Мэйо — доктор Стивен Рассел. Он и раньше изучал возможность применения вирусов для лечения злокачественных опухолей. Первоначально надежды, связанные с новым видом лечения, не оправдались. Но случай с пятидесятилетней пациенткой — это однозначный успех.

Недавно Эргольц была приглашена в качестве докладчика на Международную конференцию по онколитическим вирусам в Оксфорде (Англия). Женщина рассказала о своей жизни, о том, какие изнурительные методы лечения ей пришлось перенести с 2004 года, когда у нее было диагностировано онкологическое заболевание. Ей казалось, что курсы химиотерапии будут тянуться вечно, и никогда не закончатся. Затем она решилась попробовать новое лечение с применением вирусов кори. Стэйси признается, что это были «очень интенсивные, экстремальные 24 часа. Но потом эти 24 часа закончились, и я покинула больницу».

Используя Эргольц как живое доказательство того, что новая методика эффективна, доктор Рассел организовал компанию Vyriad, задачей которой является продвижение онколитических вирусов в качестве средства для борьбы с онкологическими заболеваниями. В прошлом году компании удалось собрать 10 миллионов долларов для клинических испытаний и еще 9 миллионов, на которые было выкуплено помещение на старом заводе IBM площадью 25 000 квадратных футов под новый исследовательский центр.

В качестве одного из инвесторов компании Vyriad выступила клиника Мэйо, хотя ранее она запрещала своим научным сотрудникам лицензировать разработки для коммерческого использования.

Доктор Рассел говорит о Стэйси так:

Ей надоело быть белой вороной. Она хочет, чтобы рядом с ней были другие люди, которые реагируют на вирусную терапию, и мы делаем всё для того, чтобы воплотить это в реальность.

Необычный клинический случай

На пути использования вируса кори для борьбы с онкологическими заболеваниями стоит препятствие: большинство людей привиты против данного возбудителя, и в их организме вырабатываются антитела, которые атакуют его.

Но у миссис Эргольц антител не было. В рамках лечения миеломы она дважды перенесла трансплантацию стволовых клеток, благодаря чему иммунная система не была готова к внедрению вируса. Возбудитель был введен в ее организм вскоре после рецидива болезни, произошедшего после второй трансплантации стволовых клеток. В это время в организме женщины было намного меньше опухолевых клеток, чем у большинства больных миеломой.

Кроме того, опухолевые клетки Стэйси имели много мутаций, и, возможно, это заставило иммунную систему сильнее на них реагировать.

В настоящее время внимание сотрудников компании Vyriad сосредоточено на вирусе везикулярного стоматита (VSV), который вызывает поражение кожи у крупного рогатого скота. Людей не прививают против VSV, лишь немногие заражаются им и вырабатывают против него иммунитет.

Вирус VSV изучают в течение нескольких лет, в настоящее время удалось его модифицировать, чтобы он поражал злокачественные опухоли толстой и прямой кишки, T-клеточную лимфому, онкологические заболевания крови и лимфоидных органов. Эти онкологические заболевания были выбраны потому, что в настоящее время существует большая потребность в новых эффективных методах их лечения.

На данный момент запланированы клинические испытания, которые будут продолжаться два года и в которых примут участие 200 пациентов. Кроме того, нашлись академические группы, которые изъявили желание провести собственные клинические исследования, если им будут предоставлены образцы вируса. В экспериментах на животных VSV уже показал себя как мощное противоопухолевое средство.

Рассел отмечает:

Мы показали на мышиных моделях множественной миеломы, что одно внутривенное введение препарата может привести к полному излечению.

Стэйси Эргольц в настоящее время вернулась на свою прежнюю работу. Она создала небольшой фонд, когда подумала, что вирус кори станет панацеей против рака. Женщине удалось собрать некоторую сумму, и теперь она планирует потратить эти деньги на создание веб-сайта, на котором будут освещаться результаты исследований вирусной терапии в онкологии.

Источник: www.startribune.com

В США группа ученых спасла женщину от смертельной множественной миеломы – неизлечимого рака костного мозга – заразив ее высокой дозой вируса кори.

В течение 6 месяцев пациентка полностью избавилась от живых клеток опухоли.

Двое больных однократно получили внутривенно большую дозу вируса кори, который был модифицирован учеными с целью убивать клетки миеломы, не повреждая здоровые клетки организма.

Исследовательская команда из Клиники Мэйо в Рочестере (Миннесота) заявляет, что оба больных ответили на лечение – у них уменьшилось число раковых клеток, упал уровень протеина-маркера миеломы.

Но при этом одна пациентка, 49-летняя женщина, достигла полной ремиссии и на протяжении 6 месяцев наблюдения полностью избавилась от живых клеток рака.

Отчет об этом уникальном методе лечения был опубликован рочестерскими исследователями в электронном журнале Клиники Мэйо Mayo Clinic Proceedings.

Виротерапия эффективна при диссеминированном раке

Ведущий автор исследования доктор Стивен Расселл (StephenRussell), гематолог и один из изобретателей нового метода лечения, сказал: «Это первое исследование, которое доказало полезность онколитической виротерапии при диссеминированном раке. Наши пациенты не отвечали на другие методы терапии и испытывали постоянные обострения болезни».

Новый метод является примером так называемой онколитической виротерапии – использования генетически модифицированного вируса для уничтожения рака, которое уходит корнями еще в 1950-е годы. Тысячи пациентов за эти годы получали лечение онколитическими вирусами; ученые применяли вирусы из разных семейств, включая вирусы обычной простуды, герпеса, ветрянки.

Но авторы этого исследования впервые в истории задокументировали случай, когда пациент с диссеминированным раком достиг полной ремиссии после лечения онколитическим вирусом.

Миелома – это тип рака, который развивается из плазматических клеток в костном мозге. Согласно информации Американского общества рака, эта болезнь относительно редкая, и в США миелома развивается только у 1 человека из 149. Встречается преимущественно после 40-50 лет.

Миелома может возникнуть в любой части тела, где есть костный мозг, включая позвоночник, грудную клетку, таз. Множественная миелома означает, что рак возник сразу в нескольких местах.

Эта болезнь изначально отвечает на лечение препаратами, которые стимулируют иммунную систему, но полного излечения множественной миеломы редко удается достичь.

Первое применение высокой дозы вируса кори

Доктор Расселли его коллеги в своей статье пишут, что они выбрали для отчета эти два случая потому что они стали первыми в истории пациентами, получившими самую высокую допустимую дозу вируса. Они не контактировали с этим возбудителем раньше, поэтому не имели антител к нему. Крометого, этих больных безуспешно лечили всемидоступными методами.

Ведущий автор исследования доктор Анжела Диспенциери (Angela Dispenzieri), эксперт по множественной миеломе, объяснила «на пальцах», что вирус кори заставляет клетки миеломы соединяться вместе и разрываться.

Она говорит, что есть еще один полезный эффект, связанный с таким лечением: «Существует предположение, что вирус может стимулировать иммунную систему пациента, которая в дальнейшем распознает раковые клетки миеломы и борется с ними более эффективно».

Завершив клиническое испытание фазы I и доказав правильность своей концепции, ученые ускоренными темпами готовятся к проведению клинического испытания фазы II, которое будет включать большее количество пациентов.

Они также намерены протестировать эффективность вируса при других типах рака, в том числе при опухолях головы и шеи, раке мозга, раке яичников и мезотелиоме. Для этого команда разрабатывает модифицированные вирусы, способные убивать клетки разных опухолей.

Доктор Расселл говорит, что недавно они начали подумывать о создании «единого укола для лечения рака», и это он называет конечной целью своих изысканий.

Клиника Мэйо заявила о своем финансовом интересе в методах, которые были использованы исследователями. Работа доктора Расселла была профинансирована Национальным институтом рака, Альбертом и Мэри Макуинн, Фондом Гарольда Зибенса и Фондом семьи Ричарда Шульце.

В издании Nature Genetics недавно была опубликована статья о том, как сотрудники Института по изучению рака в Великобритании нашли ген, участвующий в процессе старения и связанный с возникновением множественной миеломы. Команда заявляет, что это уже седьмой открытый ген, который связан с миеломой и может стать ключом к пониманию болезни.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Миелома — злокачественная опухоль, подавляющая нормальное кроветворение, разрушающая кости и вырабатывающая патологические белки, повреждающие внутренние органы. Когда говорят о миеломе крови или костей, или позвоночника, или костного мозга, то имеют ввиду одно заболевание с разнообразными проявлениями.

Относящееся к гемобластозам или онкогематологическим процессам, то есть злокачественным болезням крови и лимфатической ткани заболевание имеет много названий: множественная миелома, миеломная болезнь и генерализованная плазмоцитома, плазмоцитарная миелома.

Причина миеломы

Миелома состоит из изменённых плазматических клеток. В нормальном костном мозге плазматические клетки рождаются из В-лимфоцитов, но число их ограничено всего 5%, большее количество — уже патология.

Определённой ясности с первопричиной развития плазматической опухоли нет, в инициации процесса подозревают плохую наследственность и склонность к аллергии против собственных тканей, радиацию и работу с токсичными веществами, под подозрение попал и вирус герпеса 8 типа.

Правда, достоверных доказательств участия всего перечисленного в злокачественном перерождении не представлено. Ясно одно, что-то помешало нормальному созреванию В-лимфоцитов или вмешалось в многоэтапный путь от их «детства» до лимфатической зрелости, из-за чего-то лимфоцит превратился в дефектный плазмоцит, давший начало миеломе.

Миеломная болезнь поражает трёх из 100 тысяч россиян, как правило, пожилых — преимущественно на седьмом десятке жизни, у молодых до 40 лет заболевание встречается очень редко.

Среди страдающих заболеваниями крови и лимфатической ткани плазмоцитому имеет 10-13%, но из всех существующих в природе злокачественных процессов на больных плазмоклеточной опухолью приходится не более одного процента.

Что происходит при миеломе?

По какой-то причине в костном мозге появляются ненормальные клетки, размножаясь, они нарушают нормальное кроветворение, что проявляется анемией. Недостаток эритроцитов сказывается на работе всех органов, но особенно сильно на легочной ткани и головном мозге, что проявляется недостаточностью их функций.

Функция нормальных плазматических клеток — выработка антител-иммуноглобулинов для защиты от болезнетворных агентов. Миеломные плазмоциты тоже вырабатывают иммуноглобулины, но дефектные парапротеины, не способные к иммунной защите.

Вырабатываемые злокачественными плазмоцитами парапротеины откладываются в тканях органов, излюбленное «место складирования» — почки, в которых развивается «болезнь лёгких цепей» с исходом в почечную недостаточность. В поражённой печени снижается выработка разжижающих кровь веществ — повышается вязкость крови, нарушающая обменные процессы в тканях, образуются тромбы. Отложения иммуноглобулинов наносят урон и другим органам, но не столь фатальный.

В костях миеломные клетки стимулируют остеокласты, вызывая остеолизис — разъедание кости. Из разрушенной кости кальций выходит в плазму, накапливаясь, приводит к гиперкальциемии — тяжёлому состоянию, требующему принятия срочных мер.

Диагностика миеломной болезни

Диагноз устанавливается по анализам крови, где находят парапротеины и определяют их суммарную и видовую концентрацию. Парапротеины обозначают как иммуноглобулины — IgA, IgG и IgМ. Плазмоциты вырабатывают иммуноглобулины по собственному усмотрению и в разном количестве, по их изменению продукции патологических белков впоследствии оценивают эффективность лечения и активность заболевания.

Степень агрессивности плазматических клеток выясняют при микроскопии костного мозга, его получают из грудины при стернальной пункции или при биопсии тазовой кости. Особенно актуально исследование при невысокой продукции парапротеинов или при изменении характера течения болезни.

Давний маркёр заболевания — белок Бенс-Джонса в моче, выявляемый у 70% пациентов. Белок формируется из цепочек иммуноглобулинов А и G небольшого молекулярного веса — «лёгких», которые просачиваются из почечных канальцев. По содержания Бенс-Джонса тоже контролируют течение болезни.

Часто заболевание случайно обнаруживается во время обычной рентгенографии органов грудной клетки по литическим дефектам ребер. На первом этапе необходимо выявить все деструктивные изменения в костях, чтобы в дальнейшем следить за процессом и результатами терапии, что позволяет высокочувствительная низкодозная КТ всего скелета.

При МРТ изучается состояние плоских костей — черепа и таза, что обязательно при тлеющей и солитарном варианте опухоли. МРТ помогает оценить не только дефекты кости, но и наличие опухолевой инфильтрации мягких тканей, вовлечение в процесс спинного мозга.

Обязательно проводится анализ на кариотип для выявления генетических аномалий, влияющих на прогноз в отношении жизни больного и эффективность лечения.

Когда диагноз миеломы не вызывает сомнений

Характерные особенности клеток определяют течение процесса от медленной и практически доброкачественной гаммапатии или тлеющей миеломы до стремительного плазмоклеточного лейкоза.

Не всегда изначально удаётся классифицировать заболевание, что усложняет выбор оптимальной терапии. В 2014 году международный консенсус определил критерии, облегчающие постановку точного диагноза и отделяющие один вариант опухолевого процесса от других.

В первую очередь, в костном мозге определяют процент плазматических клеток, так при симптоматической миеломной болезни их должно быть более 10%, а 60% говорит о высокой агрессивности опухоли.

Для каждого варианта заболевания предусмотрены определенные количественные характеристики и сочетания критериев, так для полной убеждённости в наличии у пациента миеломы необходимо обнаружить специфические «продукты»:

• М-протеин в крови, то есть IgA или IgG;
• легкие цепи иммуноглобулинов;
• в моче белок Бенс-Джонса;
• очаги в костях скелета.

При недостаточности специфических критериев диагностике помогают неспецифические, но часто встречающиеся последствия деятельности плазмоцитов и парапротеинов на органы-мишени:

• повышение уровня кальция крови в результате массивного разрушения костей;
• снижение гемоглобина при опухолевом замещении костного мозга;
• повышение креатинина крови — маркёра почечной недостаточности.

Симптомы миеломы

Замечено, что каждый пул плазматических клеток производит иммуноглобулины с персональными особенностями и по своему графику, отчего клинические проявления очень своеобразны и глубоко индивидуальны. Нет двух одинаковых больных, тем более невозможно найти двух похожих пациентов по диагностическим критериям. Тем не менее, выделяют несколько типов заболевания.
По количеству поражений опухоль может быть генерализованной или множественной и солитарной — с единственным очагом.

По течению различают вялотекущую или тлеющую, она же индолетная, и симптоматическую плазмоцитому, протекающую с явными клиническими проявлениями.

Основное проявление симптоматической миеломы — боли в костях вследствие их разрушения, которые появляются не сразу и часто даже не в первый год заболевания. Болевой синдром возникает при вовлечении в опухолевый процесс надкостницы, пронизанной нервными окончаниями. При медленно текущем процессе до выявления опухоли может пройти несколько лет, поскольку ничего кроме эпизодов слабости у пациента не возникает.

В развёрнутой стадии с множественными поражениями на первый план выходят в разных комбинациях и с индивидуальной интенсивностью переломы в местах деструкции костей и проявления почечной недостаточности, или амилоидоз органов.

Лечение миеломной болезни у молодых

Вялотекущий вариант миеломной болезни не всегда требует лечения, поскольку не угрожает жизни, а терапия совсем не безвредна. В данном случае наблюдение за течением процесса более выгодно пациенту, нежели токсичная химиотерапия. Регулярные обследования позволяют вовремя диагностировать активизацию процесса.

Симптоматическая миелома разделяется по стадиям от I до III по уровню в крови специфического микроглобулина и альбумина, стратегия при стадии I и II-III различается только используемыми препаратами и их комбинациями.

При любой стадии основное и определяющее тактику — состояние пациента и его возраст. Так сохранным больным до 65-летнего возраста и без тяжёлых хронических болезней предлагается агрессивная химиотерапия высокими дозами с пересадкой собственных стволовых клеток крови, по-научному, аутологичной трансплантацией.

Физически сохранные пациенты от 65 до 70-летия тоже могут претендовать на высокодозную химиотерапию, но уже не комбинацией лекарств, а единственным препаратом — мелфаланом.

До начала высокодозной химиотерапии проводится несколько курсов полихимиотерапии обычными дозами, затем специальным препаратом стимулируется выработка костным мозгом собственных стволовых клеток, которые собираются и консервируются. Затем пациент получает очень высокие дозы цитостатиков, в результате чего гибнут все клетки крови — опухолевые и нормальные. Нормальные, заблаговременно законсервированные кровяные элементы и вводят пациенту.

Лечение миеломы у пожилых

Пациенты старше 65 лет и помоложе, но с сопутствующими болезнями, влияющими на общее состояние и активность, тоже на первом этапе проходят цикловую химиотерапию, в том числе с использованием таргетных препаратов. Результат лечения оценивается по анализам крови и костного мозга, где определяют концентрацию специфических для заболевания белков и процент опухолевых клеток.
На результате лечения отражается не только возраст, но и наличие нескольких хронических болезней, астенизация, подразумевающая физическое ослабление с похуданием или без оного.

Астенизированного человека наши предки называли «квёлым». Такие пациенты рискуют не перенести агрессивного лечения, но достаточно неплохо отвечают на более легкие варианты противоопухолевой химиотерапии.

В последние годы спектр химиопрепаратов существенно расширился за счёт таргетных средств, продемонстрировавших хороший непосредственный результат и увеличение продолжительности жизни участников исследований.

Поражения скелета подлежат длительной терапии бисфосфонатами, уменьшающими болевой синдром, предотвращающими переломы и гиперкальциемию. На отдельные опухолевые очаги воздействуют ионизирующим излучением, обязательна лучевая терапия при угрозе сдавления спинного мозга и поражении шейного отдела позвоночника.

Прогноз при миеломной болезни

Кроме возраста пациента и его физического состояния на прогнозе миеломы и продолжительности жизни отражается чувствительность опухоли к лекарственному лечению и биологические характеристики плазматических клеток, в частности генетические аномалии с делецией участков хромосом и амплификацией — удвоением генов.

Играет роль концентрация парапротеинов и их фракций, объем поражения на момент выявления болезни и степень вовлечения в патологический процесс других органов, так уже развившаяся почечная недостаточность «перевесит» все прочие благоприятные признаки заболевания.

Очень важно для жизни пациента правильно выбрать лечащего доктора и клинику, где могут провести точнейшее обследование и пациентом занимается целая команда врачей разных специальностей, знающих клинические проблемы немолодого миеломного больного и умеющих их решать.

Список литературы:

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М./ Статистика злокачественных новообразований России и странах СНГ 2007 г.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2009; 20 (3)
2. Kyle RA, Rajkumar SV./ Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma// Leukemia. 2009; 23(1)
3. Durie BGM, Salmon SE. / A clinical staging system for multiple myeloma: Correlation of measure Myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival// Cancer, 1975;36.
4. Facon T, Mary JY, Hulin C et al./ Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone or reduced intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial// Lancet 2007; 370
5. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al./ Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America.// N Engl J Med 2007; 357.