Румянцев язвенный колит скачать

ПробиотикиОбласть поиска, связанная с пробиотиками, еще остается невероятно широкой с сомнительными доказательствами их эффективности при самых различных заболеваниях. Упрощенное представление «очищения кишечника» в популярной литературе формируется в угоду коммерческим интересам. Однако и в этой сфере появились серьезные научные данные, позволяющие выдвинуть два принципиальных положения. Первое не все пробиотики одинаковы и было бы наивным полагать, что пробиотические микроорганизмы будут вести себя аналогично в различных клинических ситуациях. Второе про
биотическое действие более сложное, чем просто замещение «плохих» бактерий «хорошими». Их воздействие не чисто экологическое, а с определенностью отражает изменения в прокариоци-тарно-эукариоцитарных сигналах [46].
Впервые использование лактобактерий для поддержания здоровья и профилактики заболеваний человека было предложено в 1907 году Ильей Мечниковым, русским ученым, удостоившимся звания Нобелевского лауреата. Однако сам термин «пробиотики» стал применяться позднее — с 1965 года по предложениюLilli и Stillwell [47]. Под ним следует понимать живые микроорганизмы, которые принятые внутрь в адекватном количестве улучшают процессы пищеварения и нормализуют микробный состав.
Пробиотики — прежде всего представители естественной микрофлоры человека, которые не представляют опасности для здоровья и относятся к группе молочнокислых бактерий (Lactobacilli, Bifidobacteria, Streptococci). Молочная кислота является основным конечным продуктом этих видов. Новые пробиотики также включают непатогенные штаммы Escherichia coli, Clostridium butyricum и небактериальные микроорганизмы, такие как грибы Saccharomyces boulardii [48].
Само определение понятия «пробиотики» уже нуждается в коррекции, так как и сейчас, и в будущем тот же эффект может быть получен с помощью погибших микроорганизмов и их составных частей, например пробиотических ДНК или генетически модифицированных микроорганизмов. Как полагают, лучше пользоваться термином «алиментарные фармакобиотики». Критерии для включения в эту группу сформулированы ВОЗ в 2001 году. Для клинического применения пробиотические штаммы должны обладать определенными характеристиками. Для того чтобы оказывать позитивное влияние на здоровье, они обязательно должны быть видоспецифическими, т.е. иметь человеческое происхождение. Они должны быть нормальными обитателями желудочно-кишечного тракта, устойчивыми к воздействию кислоты в желудке, пищеварительным ферментам и желчи. Им следует проявлять метаболическую активность в просвете кишечника, где идеально они должны
жить непродолжительное время. Штаммы должны быть антагонистами патогенных бактерий, безопасны для человека, сохранять все вышеперечисленные свойства в процессе заводского производства (49].
«Пробиотическая концепция» все еще остается гипотетической, так как механизмы, посредством которых пробиотические штаммы проявляют in vivo свои протективные свойства, хорошо не изучены [50]. Полагают, что пробио-тики оказывают 5 действий:
1) конкурентное исключение, когда они конкурируют за ограниченное число рецепторов, присутствующих на поверхности эпителия;
2) иммуномодуляцию и/или стимуляцию иммунного ответа;
3) пробиотик-индуцированную противомикроб-ную активность, реализуемую благодаря высвобождению молочной и уксусной кислоты, перекиси водорода, дефенсинов и бактерио-цинов;
4) пробиотик-индуцированное повышение барьерной функции, осуществляемое через продукцию слизи и секрецию;
5) индукцию Т-клеточного апоптоза в собственной пластинке слизистой.
Остается лишь установить — какие из этих потенциальных механизмов могут быть задействованы в лечении ВЗК и как изменяется патофизиология воспалительного процесса под влиянием пробиотиков. Пробиотические механизмы устанавливаются в контексте клинического состояния, при котором они используются. Так, пробиотическая профилактика инфекций может вовлекать конкурентное взаимодействие, продукцию антимикробных пептидов или подавление эпителиальной адгезии и транслокации. Для аллергических расстройств важно влияние пробиотиков на берьерную функцию слизистых. При ВЗК — воздействие на эпителий и иммунную систему. Из экспериментальных моделей очевидно, что пробиотические штаммы существенно отличаются по этим признакам. В будущем следует определить их выбор для определенных терапевтических целей с учетом синергизма действия, оптимальные дозы и фенотипы больных ВЗК, реагирующие на данный
вид лечения. Пробиотики оказывают влияние на различные звенья иммуновоспалительного каскада, из которых следует выделить влияние на продукцию цитокинов, апоптоз и основные патофизиологические пути воспаления (табл. 24). Они осуществляют индукцию IL-10 и ТGF-b снижают экспрессию ТNF и активацию NFкВ. Кроме того, как оказалось, Clostridium butyricum обладал уникальной способностью снижать численность То11-рецепторов на эпителии, повышенная экспрессия которых инициирует язвенный колит [51].
Таблица 24 Биологические эффекты пробиотических бактерий

Конкурентное взаимодействие с патогенными бактериями
Подавление эпителиальной адгезии и траслокации патогенов
Продукция антимикробных пептидов
Повышение продукции слизи и МИС 3 мРНК ”
Снижение проницаемости и повышение устойчивости эпителия
Повышенная продукция антител; фагоцитарная и естественная киллерная активность; изменение функции дендритных клеток
Модуляция пути NFкВ и индукция апоптоза иммунных клеток
Изменение продукции про-и антивоспалительных цитокинов
Рассмотрим подробнее некоторые открытые и контролируемые рандомизированные испытания пробиотических препаратов при активном язвенном колите. В 1999 году Rembacken и со-авт. [52] провели рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 116 больных с активным язвенным колитом, где оценивали как лечение обострения заболевания, так и под-

держание ремиссии. Больные были рандомизи-рованы на получение месалазина 1,2 г/сут или пробиотика — Е. соli Nissle 1917 в количестве 1×10 КОЕ/сут. Индукцию ремиссии осуществляли глюкокортикоидами в течение 3 месяцев. Больные наблюдались в течение года. Достигли ремиссии соответственно 75 и 68% больных, а сохраняли ее в течение года 25 и 26%. Авторы не обнаружили вклада Е. соlli в индукцию ремиссии активного язвенного колита, но полагали, что пробиотик эквивалентен по эффективности месалазину в поддержании ремиссии.
В двух центрах в открытом исследовании у 30 больных легким и умеренным язвенным колитом, безуспешно лечившихся месалазином, был апробирован препарат VSL#3 в дозе 1,2х1012/сут в течение 6 недель [77]. Препарат содержит 7 пробиотических штаммов: четыре — Lactobacil-(casei,plantarum,acidophilus,delbrueckii subsp.Bulgaricus),три – Bifidobacterium(longum,breve,infantis) и один штамм Streptococcus salivarius subsp.thermopphilius. Эффект наблюдался у 86% больных и 63% достигли ремиссии.
В другом исследовании у 25 больных с плохой переносимостью стероидов, получавших месала-зин 3 г/сут в течение 3 месяцев, дополнительно был применен пробиотик Sacharomyces boulrardii 750 мг/сут 4 недели [78]. В сравнении с группой, лечившейся месалазином, на фоне приема пробиотиков отмечено существенное снижение индекса активности и высокий процент достижения ремиссии (68%). Интересно, что частота ремиссии в данном пилотном исследовании была идентична тому, что наблюдали при лечении Е. Соlii Nissle1917 и VSL#3. Существенное улучшение, полученное в пилотных исследованиях у больных с рефрактерным течением язвенного колита, побуждает к проведению контролируемых испытаний этих препаратов.
Особенно интересным исследованием в патогенетическом и терапевтическом плане является применение у больных язвенным колитом терапии клизмами из фекалий здоровых людей [79]. Клизмы в изотоническом растворе вводили 1 раз в день в течение недели у 6 больных, безуспешно лечившихся кортикостероидами и им-мунодепрессантами. Одновременно назначали
и пищевые волокна, чтобы стимулировать пролиферацию вводимых бактерий. Авторы назвали это фекальной бактериотерапией. Все больные отметили улучшение и спустя 4-6 недель прекратили базисную терапию. Все они в дальнейшем длительное время не имели обострений. Результаты настолько неожиданные, что заслуживают внимания.
Эффективность пробиотиков в поддержании ремиссии — установленный факт, что и явилось основанием для включения этого вида лечения в стандарты терапии язвенного колита при непереносимости аминосалицилатов. В 1997 году Kruis и соавт. [80] опубликовали данные о 120 больных неактивным язвенным колитом, которые были включены в контролируемое исследование, сравнивающее в течение 3 месяцев месалазин 1,5 г/сут и E.colii Nissle 1917 в дозе 5х1010 КОЕ/сут. Частота ремиссии была одинакова — 89 и 84%. Позднее анализируемая выборка увеличилась уже до 327 больных, а срок наблюдения — до 12 месяцев [81]. Ив этом случае результат был идентичным (64% против 55%).
Оба исследования, по мнению авторов, свидетельствует о том, что Е.colli Nissle 1917 является адекватной заменой 5-АСК в поддерживающем лечении язвенного колита. Вероятно, таким же эффектом обладают и другие пробиотики.
В открытом исследовании у 20 больных язвенным колитом с непереносимостью месалазина был апробирован VSLЕ#3 в дозе 1х1012 КОЕ/сут в течение 12 месяцев. Сохраняли ремиссию в течение периода наблюдения 75% больных [82].
Не хуже оказались и результаты рандомизированного контролируемого исследования, сравнивавшего эффективность бифидумбак-терин-ферментируемого молока у больных язвенным колитом в ремиссии [83]. Это молоко содержало 2 штамма бифидумбактерий {breve, bifidumи) и 1 штамм лактобактерий (acidophilus). Его принимали однократно в дозе 1х1010 КОЕ в 100 мл в течение года. Ремиссия наблюдалась у 73% больных, получавших ферментируемое молоко, и только у 10% на плацебо.
Таким образом, лечение ВЗК пробиотика-ми — это простой и естественный путь тера-

певтического воздействия, особенно когда это касается поддерживающего лечения язвенного колита. Данные клинических испытаний показывают, что предпочтение следует отдавать комбинированным препаратам, высоким дозам и продолжительному приему. Не любой проби-отик будет эффективным при язвенном колите, поэтому данные, полученные в отношении конкретных препаратов, не могут быть экстраполированы на всю многочисленную группу про-биотических штаммов. Кроме того, в свете возрастающего понимания фармакогеномики и ну-тригеномики, индивидуальная вариабельность в составе кишечной флоры должна учитываться как предопределяющий фактор для оптимальной селекции пробиотического штамма.
Мы всегда убеждены в безопасности пробиотиков, и это так. Но все же и лактобактерий, и бифидумбактерий могут вызывать крайне редко инфекции (0,05-0,4%) [84, 85]. Так, за последние 30 лет сообщается о 180 случаях бактериемии и 69 — инфекционного эндокардита, вызванного лактобактериями [86]. Хотя имеется высокая степень безопасности для обычной популяции, такие инфекции возможны у иммуноскомпро -метированных больных и больных с тяжелыми заболеваниями. Это ВИЧ, трансплантация печени, аплазия костного мозга, дети до года [87-90]. У них пробиотики должны назначаться с осторожностью. Описания осложнений, связанных с приемом пробитиков у больных ВЗК, отсутствуют.
Недавно было показано, что генетически модифицированные бактерии lactococcus lactis с введенным в них мышиным геном 11^-10 способны синтезировать и высвобождать этот противовоспалительный цитокин в толстой кишке в количествах, достаточных для предотвращения развития экспериментального колита [91. 92]. Если вместо мышиного гена ввести человеческий ген IL.-10, то это перспективный шаг в цитокиновой терапии ВЗК. Сейчас проводится пилотное исследование при болезни Крона, которое должно ответить на вопрос о безопасности и эффективности генетически модифицированных пробиотических штаммов.

ПребиотикиАльтернативным подходом в терапии ВЗК могут стать пребиотические субстанции — это обычно углеводы, способствующие росту и метаболической активности «полезных» кишечных бактерий. Отруби и экстракт проросшего ячменя, семена подорожника, фрукто-олигосахариды, инулин повышают концентрации комменсальных пробиотических бактерий и продукцию короткоцепочечных жирных кислот, в частности масляной кислоты, являющейся уникальным регулятором многих кишечных функций.
Обнаружены важные свойства масляной кислоты, позволяющие считать ее перспективным средством предупреждения реактивации ВЗК. Это способность ингибировать NFкВ и снижать численность То11-рецепторов на эпителии — ключевые мишени в терапии этих заболеваний [51, 93]. Многие механизмы действия масляной кислоты идентичны пробиотикам.
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что применение короткоце-поченых жирных кислот и пребиотиков может с успехом использоваться в лечении диверсионного и язвенного колита [94-97].
Важно, что пребиотики оказывают мощное влияние на пристеночную флору, а не планктонную. Следовательно, их действие по наращиванию собственной микрофлоры может обеспечить более стойкий эффект, чем просветное присутствие «чужеродных», транзитных пробиотиков.
В настоящее время имеется два контролируемых исследования пребиотических субстанций при язвенном колите в активную фазу заболевания и в период ремиссии. В первом из них 15 больным язвенным колитом давали проросший ячмень 20-30 г/сут в течение 6 месяцев в активную фазу заболевания одновременно с базисным лечением [98]. Контролем служили 48 больных, находившихся на поддерживающей противовоспалительной терапии. Активность в основной группе к окончанию курса лечения была достоверно ниже, а обострения развились лишь у 5,2% больных против 21% в контроле. В другом исследовании в Испании было показано, что применение семян подорожника (20 г/сут)

у 105 больных язвенным колитом в фазе ремиссии было столь же эффективно, как и прием месалазина 1,5 г/сут [99].
Таким образом, окончательный выбор между про- и пребиотиками в лечении и профилактике ВЗК еще не сделан. Однако комбинированное применение антибиотиков, а затем про-и пребиотиков выглядит достаточно логичным и может представлять интерес с практических позиций.