Поликомпонентная терапия при язвенном колите
“Препараты, полученные в результате генной инженерии” – страшновато звучит, не правда ли?
Множество больных неспецифическим язвенным колитом вынуждены на протяжении практически всей жизни принимать лекарства. Как правило, спектр препаратов ограничивается различными форматами 5-АСК (таблетки, гранулы, ректальные свечи, пена), но в сложных случаях дело может дойти и до гормонов с цитостатиками. И вот когда все это не помогает, а становится только хуже, больному НЯК могут предложить следующие варианты развития событий: удалить часть/весь толстый кишечник, тем самым полностью излечив его от неспецифического язвенного колита, или попробовать войти в ремиссию, прибегнув к биологической терапии.
Что же такое генная инженерия? Это совокупность методов и технологий (в т.ч. технологий получения РНК и ДНК) по “вычленению” генов из организма, осуществлению манипуляций с этими генами и введению их в другие организмы.
Ремикейд (Infliximab), Хумира (Adalimumab), Симпони (Golimumab), Энтивио (Vedolizumab) – те самые продукты генной инженерии, которые официально одобрены для применения в лечении НЯК, БК и других аутоиммунных заболеваний. Прочесть о моем опыте использования Ремикейда вы сможете в соответствующей статье, дабы я здесь не повторялся.
Ремикейд, Хумира, Симпони и Энтивио – препараты в высшей степени серьезные, назначать их себе самостоятельно нельзя ни при каком условии! Они могут помочь вам войти в ремиссию: исчезнут типичные симптомы НЯК (диарея, кровь в кале, боли в животе), эндоскопическая картина толстого кишечника придет в норму. Но, как вы уже догадались, есть и обратная сторона медали.
Вот лишь небольшой перечень возможных побочных эффектов (без разбивки на препараты, т.к. в целом у вышеперечисленных лекарств они идентичны):
- Головокружение.
- Тахикардия.
- Аллергия.
- Диарея/запор.
- Конъюктивит.
- Вирусные/паразитарные/бактериальные инфекции.
- Псориаз.
- Анафилактический шок.
- Туберкулез.
- Лимфома.
- Лейкоз.
- Сепсис.
Помимо вышеупомянутой причины рекомендации биологический терапии, поводом может служить невозможность пациента отказаться от приема глюкортикоидов: зачастую, у больных наблюдается дозозависимый эффект. Проявляется он в возобновлении первичной симптоматики НЯК после снижения дозировки гормонов до определенного уровня, что приводит к невозможности полностью отказаться от их использования. Про то, какой вред нанесли мне гормоны в период их применения, можете узнать из этой статьи. У меня есть знакомая, которой многолетний прием глюкортикоидов принес более серьезную проблему – аутоиммунный сахарный диабет.
ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа) – это внеклеточный белок, естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. В организме синтезируется в основном моноцитами и макрофагами. Активирует лейкоциты, и, соответственно, входящие в них лимфоциты – главные клетки иммунной системы, обеспечивающие выработку антител против патогенных организмов. Логичный вывод: чтобы снизить активность иммунитета (если причина вашего НЯК кроется в аутоагрессии), необходимо подавлять ФНО-α. Каковы же принципы работы Ремикейда, Хумиры, Симпони и Энтивио?
Ремикейд (Infliximab)
Является химерным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое с высоким сродством связывается с растворимой и трансмембранной формами ФНОα, но не связывается с лимфотоксином альфа (ЛТα).
Хумира (Adalimumab)
Является рекомбинантным моноклональным антителом, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Селективно связывается с ФНО-α и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-α.
Симпони (Golimumab)
Является человеческим моноклональным антителом класса IgG1, которое вырабатывается линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК. Образует высокоаффинные, стабильные комплексы “антиген-антитело” как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание оного с его рецепторами.
Энтивио (Vedolizumab)
Является гуманизированным моноклональным антителом, которое путем связывания с белком клеточной мембраны интегрин-альфа-4-бета-7 блокирует миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку кишки. Препарат назначается людям, не ответивших на лечение антагонистами ФНОα.
Моноклональные антитела – это антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы.
Проще говоря, если название препарата оканчивается на -mab, значит, вероятнее всего, в его основе лежат моноклональные антитела (“monoclonal antibody”).
Глядя на вероятные побочные эффекты приведенных в жтой статье лекарств, многие отчаиваются. Я вас прекрасно понимаю, друзья! В 2013-м году я долго думал, все взвешивал, проходил через стадии принятия и отторжения заболевания. Риск, как говорится, дело благородное, и этот случай не исключение.
Если положение дел таково, что врач вам предлагает либо продолжать “сидеть” на гормонах, либо операцию, либо биологическую терапию, то, мой вам совет: откажитесь, по-крайней мере, от пожизненного приема глюкортикоидов. Вред, который они очень быстро наносят организму, мало с чем можно сравнить.
Многих интересует вопрос беременности. Да, родить здорового ребенка будет вполне возможно! Моя врач мне говорила, что за два месяца перед зачатием необходимо прекратить терапию Ремикейдом. Однако, в развитых странах (США, Италия, Германия, Франция и др.) известны случаи рождения вполне здоровых деток даже на двойной(!!!) дозе препарата.
Операция или биологическая терапия? Выбор, поистине, чрезвычайно тяжелый. Вероятно, самый сложный в вашей жизни. Оцените все риски, обговорите все со своим доктором и примите единственно верное решение.
Источник
Опубликовано 21.05.2020 ·
Комментарии: 0
·
На чтение: 7 мин
·
Просмотры:
Post Views:
1 811
Неспецифический язвенный колит — наиболее распространённое воспалительное заболевание кишечника. Болезнь хроническая, рецидивирующая. Обострения при НЯК могут развиваться довольно часто, как и различные, опасные для жизни пациента, осложнения. Лечение НЯК направленно на быстрое снятие симптомов заболевания, улучшение качества жизни больного, а также на увеличение стадии ремиссии.
Лечение НЯК
Лечение язвенного колита кишечника предполагает целый комплекс мер: диетическое питание, лекарственную патогенетическую и симптоматическую терапию, а также диспансерное наблюдение в периоды ремиссии и антирецидивную терапию.
Выбор схемы лечения зависит от тяжести течения и локализации заболевания. Пациенты со среднетяжёлой и тяжёлой формами НЯК проходят госпитальное лечение с соблюдением постельного режима и диеты. При лёгкой форме госпитализация не требуется, лечение может ограничиваться применением лекарственных средств местного действия (свечи, клизмы).
Диета при язвенном колите кишечника
Лёгкая форма заболевания не требует серьёзных ограничений в питании. Диета при НЯК в период ремиссии подразумевает исключение из рациона острые и пряные блюда, сладости и ограничить употребление молочных продуктов, что особенно касается случаев с частой диареей.
В период обострения НЯК требуется соблюдение белковой диеты, так как у больных развивается белковая недостаточность. Пациентам рекомендовано употребление нежирной рыбы и мяса (паровые котлеты, фрикадели, отварные блюда), яиц (всмятку, паровых омлетов). Молочные продукты при обострении следует исключить. Рекомендовано снижение количества употребляемых жиров до 55-60 г в сутки, максимальное ограничение клетчатки, то есть исключение из рациона овощей и фруктов.
Если обострение НЯК идёт в тяжёлой форме, то применяется щадящая «бесшлаковая» диета. Пациента переводят на энтеральное питание, при котором он употребляет не продукты в привычном виде, а жизненно необходимые вещества — глюкозу, поливитамины, аминокислоты, пептиды и минеральные вещества. Все они полностью усваиваются в верхних отделах тонкого кишечника.
Если в период обострения пациент потерял более 15% массы тела, то питание необходимыми веществами осуществляется через внутривенные капельницы.
Патогенетическая лекарственная терапия при НЯК
Патогенетическая терапия при лечении неспецифического язвенного колита направлена на восстановление нарушенных заболеванием функций толстого кишечника и включает в себя:
- базисную противовоспалительную терапию (препараты с 5-аминосалициловой кислотой, глюкокортикостероиды);
- применение иммунодепрессантов;
- антибактериальную терапию;
- лечение дисбактериоза (пробиотики);
Базисная противовоспалительная терапия язвенного колита.
При лёгком течении дистального колита (колита прямой кишки) проводится местная противовоспалительная терапия.
Применяются ректальные клизмы и свечи с 5-АСК («Сульфасалазин») либо с глюкокортикостероидами («Гидрокортизон», «Преднизолон», «Будесонид» и др.). В каждом конкретном случае предпочтение отдаётся препарату, к которому у больного выше чувствительность. В случае развития резистентности препарат заменяется.
При лёгком и среднетяжёлом течении распространённого на сигмовидную и ободочную кишки язвенного колита противовоспалительная терапия проводится с использованием системных и местных салициловых сульфаниламидных препаратов. То есть применяются не только ректальные свечи и клизмы, но и пероральные таблетированные или капсулированные формы этих препаратов. Как правило, в начале лечения назначают средства, содержащие соединение 5-АСК с сульфапиридином («Сульфасалазин», «Салазопиридин» и др.). При возникновении серьёзных побочных эффектов или необходимости высоких дозировок пациента могут перевести на препараты, содержащие 5-АСК в чистом виде («Салофальк», «Мезакол», «Месазолин»). Эти препараты обычно переносятся больными значительно легче даже в большой дозировке.
Тяжёлое течение НЯК, а также среднетяжёлое с развитием внекишечных осложнений, является показанием к пероральному применению глюкокортикостеройдов («Преднизолон», «Гидрокортизон»). Также системная гормональная терапия применяется, если препараты 5-АСК оказались неэффективными.
В самых тяжёлых случаях рекомендовано внутривенное введение гормонов. Применение системной глюкокортикостироидной терапии только при тяжёлых формах НЯК объясняется большой вероятностью развития серьёзных побочных явлений: системного остеопороза, стероидного диабета, язв желудка и двенадцатиперстной кишки и др. После снятия острой симптоматики НЯК пациент постепенно переводится на 5-АСК.
Следует отметить, что для местной терапии НЯК используются и другие противовоспалительные, а также ускоряющие регенерацию тканей средства. В том числе применяются фитотерапевтические клизмы с ромашкой, кровохлёбкой, зверобоем, свечи с метилурацилом.
Применение иммунодепрессантов.
Непрерывное течение язвенного колита и невосприимчивость организма к глюкокортикостероидам является показанием для применения иммуносупрессоров («Азатиоприн», «Метотрексат», «Циклоспорин»).Однако при продолжительном приёме препаратов этой группы возможно развитие лейкоплакии и панкреатита, существенно возрастает риск возникновения онкологии.
Антибактериальная терапия.
Антибиотики при НЯК назначаются с учётом вида флоры, определяемой по бактериологическому исследованию кала, и её чувствительностью к препаратам. Часто для лечения используются цефалоспорины, полусинтетические антибиотики — «Метронидазол», «Бисептол» и др. При стафилококковом колите применяют «Эритромицин», «Ампиокс», при протейном – «Фуразолидон».
Лечение дисбактериоза.
Пробиотики при НЯК назначают для лечения дисбактериоза после подавления патогенной микрофлоры антибиотиками. Для восстановления здоровой кишечной флоры применяют «Бификол», «Колибактерин» и другие биопрепараты, содержащие нормальные кишечные бактерии.
Симптоматическая лекарственная терапия
Эта терапия направлена на устранения симптомов колита, она включает в себя:
- дезинтоксикацию организма;
- устранение болевого синдрома и диареи;
- восстановление метаболизма и устранение анемии;
- устранение болевого синдрома и диареи, восстановление пищеварительных процессов;
- восстановление функций ЦНС.
Дезинтоксикация организма.
НЯК приводит к серьёзным нарушениям барьерной функции кишечника. Это становится причиной сильнейшей интоксикации организма. Для устранения интоксикации в тяжёлых случаях НЯК применяются внутривенные капельницы с растворами глюкозы, электролитов, натрия хлорида, а также раствор Рингера. При среднетяжёлых формах используются такие энтеросорбенты, как «Энтеросгель», «Ваулин» и др.
Устранение болевого синдрома и диареи, восстановление пищеварительных процессов.
Для устранения боевых ощущений и спазмирования кишечника при НЯК широко применяются такие спазмолитики, как «Дротаверин», «Папаверин». Используются также свечи с местными анестетиками (лидокаином, ультракаином и др.).
Для восстановления пищеварительной функции кишечника пациентам назначаются ферменты («Мезим», «Креон», «Панкреатин»).
Купирование диарейного синдрома при НЯК осуществляется вяжущими, обволакивающими препаратами («Алмалокс»). Часто применяются фитотерапевтические вяжущие средства: кора дуба, зверобой, корни кровохлёбки, а также кровоостанавливающие травы: калган, кровохлёбка, хвощ полевой.
Восстановление метаболизма и устранение анемии.
Восстановление метаболизма и коррекция анемии — важнейшие терапевтические мероприятия у больных с тяжёлой формой НЯК. Нарушения метаболизма устраняются курсовым внутривенным введением альбумина, аминокислотных смесей и плазмы. Повышение уровня гемоглобина в крови достигается внутримышечными инъекциями железосодержащих препаратов.
Восстановление функций ЦНС.
Одной из причин, запускающих развитие язвенного колита, является психоэмоциональное состояние человека. Именно поэтому важное место в лечении НЯК занимает нормализация функций ЦНС у пациента. Такие лечебные мероприятия проводятся совместно с психоневрологами и психотерапевтами. Главным аспектом здесь является создание благоприятной психологической атмосферы, исключение стрессов, создание у пациента уверенности в успехе лечения. По необходимости применяются седативные препараты, транквилизаторы и антидепрессанты.
Следует отметить, что лечение такого сложного и опасного заболевания, как НЯК, народными методами невозможно. Однако фитотерапия является важным вспомогательным элементом в устранении такой симптоматики, как диарея и кровотечения, помогает в снятии воспалительного процесса. При этом, болезнь требует постоянного наблюдения специалистами и грамотного медикаментозного лечения.
Хирургические операции при НЯК
Хирургическое лечение неспецифического язвенного колита проводится по строгим показаниям:
- наличие в толстом кишечнике перфорированных язв;
- раковое перерождение процесса;
- тяжёлая форма с интенсивными кровотечениями, не поддающаяся терапевтическому лечению;
- неэффективность терапии токсичной дилатации участков кишечника;
- рецедивирующий колит, не поддающийся медикаментозному лечению.
Лечение НЯК в период ремиссии
Пациенты с НЯК ставятся на диспансерный учёт. Профилактическое обследование проводится от 1 до 4 раз в год в зависимости от формы заболевания. Обследование включает в себя процедуру ректороманоскопии, анализ кала, посев на флору, контроль веса больного. При длительном анамнезе рекомендована ежегодная колоноскопия.
При ремиссии с полным отсутствием жалоб и симптоматики пациенту с целью предотвращения развития рецидивов назначают длительный приём салициловых сульфаниламидов, общеукрепляющие витаминные комплексы. Существенных ограничений в питании в этом случае нет.
При частичном сохранении симптоматики назначаются также антидиарейные препараты и спазмолитики. Рекомендуется приём вяжущих отваров коры дуба, зверобоя. Пациент переводится на механически щадящую белковую диету, из питания исключается молоко и грубая клетчатка.
Профилактика НЯК
Механизмы запуска развития этого заболевания настолько сложны, что профилактические меры на сегодняшний день не разработаны. Общие рекомендации — правильное питание и исключение вредных привычек.
Профилактика рецидивов заключается в диспансерном наблюдении и антирецидивном лечении.
Post Views: 1 811
Источник
Язвенный колит (другое название – неспецифический язвенный колит, НЯК) – аутоиммунное заболевание, которое проявляется хроническим гнойно-геморрагическим воспалением стенок толстого кишечника. Чаще болеют люди от 20 до 40 лет, как мужчины, так и женщины. В мире частота патологии варьируется от 50 до 230 человек на 100000 населения[1]. Возможно, такой разброс заболеваемости вызван не объективными причинами, а различными подходами к диагностике. Болезнь отличается разнообразием проявлений, и зачастую от первых симптомов до установления окончательного диагноза проходит несколько лет. Позднее обнаружение и неадекватное лечение приводят к развитию осложнений и способствуют увеличению смертности (в России – 17 случаев на миллион населения, в Европе – 6 случаев[2]).
Причины язвенного колита
Врачи до сих пор не до конца понимают механизм развития язвенного колита. Известно, что основная проблема – аутоиммунная реакция. По какой-то причине иммунитет начинает воспринимать ткани толстой кишки как чужеродные и пытается их уничтожить. Предположительно, первопричиной являются генетические изменения, провоцирующие чрезмерную иммунную реакцию на бактериальные антигены.
Бактериальных клеток в толстом кишечнике в 10 раз больше, чем клеток во всем человеческом организме, и с какого-то момента иммунная реакция переносится с них на компоненты кишечной стенки. Подобный механизм – сходство антигена бактерии и некоторых тканей организма, «сбивающее» с толку иммунитет – лежит в основе ревматизма и гломерулонефрита.
Катализатора подобных реакций пока не выявлено. Можно говорить лишь о предрасполагающих факторах:
- наследственность: у кровных родственников пациентов с язвенным колитом вероятность заболеть в 15 раз выше, чем у «среднестатистического» человека[3];
- стресс;
- кишечная инфекция;
- острая вирусная инфекция (не обязательно энтеровирусная);
- гиповитаминоз D;
- дефицит пищевых волокон и избыток животного белка в питании.
Классификация язвенных колитов
По расположению воспаления наибольшей активности язвенный колит делится на:
- дистальный (проктит, проктосигмоидит) – воспалены самые дальние участки кишечника: прямая и сигмовидная кишка;
- левосторонний – как следует из названия, воспалены левые отделы толстого кишечника вплоть до середины поперечной ободочной. Это уже упомянутые прямая и сигмовидная плюс нисходящая ободочная и частично поперечная ободочная кишка;
- тотальный – воспаление поражает толстый кишечник на всем протяжении.
По тяжести текущего обострения (атаки) язвенный колит может быть:
- легким;
- средней тяжести;
- тяжелым.
По характеру заболевания:
- острый – диагностирован впервые, первые симптомы появились менее полугода назад;
- хронический непрерывный: обострения следуют практически без перерыва, длительность ремиссии менее 6 месяцев;
- хронический рецидивирующий: обострения сменяются ремиссиями продолжительностью более полугода.
Язвенный колит – причины, симптомы, лечение, диетический стол
Симптомы язвенного колита
Как говорилось выше, симптомы язвенного колита крайне разнообразны и зачастую на первый взгляд не имеют никакого отношения к кишечнику. Именно поэтому нередки диагностические ошибки и неправильное лечение.
Синдром нарушения стула:
- диарея – в тяжелых случаях до 20 раз в сутки;
- примесь слизи, гноя, крови в водянистом кале;
- тенезмы – ложные болезненные позывы к дефекации;
- «ректальный плевок» – выделение небольшого количества кровянистой слизи после позыва.
Чем обширнее поражения, тем тяжелее диарея. При дистальном колите (поражение только прямой и сигмовидной кишки) поносы могут чередоваться с запорами, вызванными спазмом вышележащих отделов кишечника.
Болевой синдром: ноющие, схваткообразные болислева и внизу живота, реже – в районе пупка. Появляются через 30-90 минут после еды, достигают максимальной интенсивности непосредственно перед дефекацией, после чего ослабевают. По мере того, как патология прогрессирует, связь между болью и приемом пищи стирается.
Геморрагический синдром. Воспаленные участки кишечника кровоточат, что постепенно приводит к развитию анемии.
Внекишечные проявления язвенного колита есть почти у половины пациентов[4]. Именно они создают разнообразие симптоматики и условия для диагностических ошибок.
Аутоиммунные системные проявления вызваны вовлечением в аутоиммунную реакцию других органов:
- артропатии (боли и воспаления в суставах);
- поражение кожи (гангренозная пиодермия, узловатая эритема);
- афтозный стоматит (язвочки на слизистой рта);
- воспаление склеры, радужной оболочки глаз (увеит, ирит, иридоциклит, эписклерит);
Системные проявления, вызванные метаболическими нарушениями, появляются на фоне длительного воспаления и связанных с ним изменений в организме:
- холелитиаз (камни в желчном пузыре);
- стеатоз печени, стеатогепатит;
- тромбоз периферических вен;
- тромбоэмболия легочной артерии.
Нередко пациент меняет одного узкого специалиста за другим с жалобами на внекишечные проявления прежде, чем попадает к гастроэнтерологу, который и собирает «пазл». К тому же внекишечные проявления могут начаться раньше кишечных симптомов.
Осложнения язвенного колита
Боль и частые позывы к дефекации – основные симптомы со стороны кишечника
Кишечное кровотечение. «Подкравливает» язвенный колит постоянно, но при повреждении крупного сосуда кровотечение становится опасным для жизни. Пациент жалуется на резкую слабость, сердцебиение, покрывается холодным потом. Резко падает АД. В тяжелых случаях возможна спутанность сознания, шок.
Токсическая дилатация толстой кишки – паралич толстого кишечника с повышением давления внутри него. Внезапно повышается температура, опасно снижается АД, пациент жалуется на резкую слабость. Токсическая дилатация опасна перфорацией и перитонитом. Смертность при этом осложнении достигает 50%[5].
При малейшем подозрении на возможное осложнение язвенного колита нужно немедленно обратиться к врачу для госпитализации в хирургический стационар.
Диагностика язвенного колита
Основной метод диагностики – колоноскопия, во время которой врач проводит биопсию (забор образцов тканей кишечника для изучения под микроскопом).
В качестве дополнительного обследования могут назначить ирригоскопию, магнитно-резонансную или компьютерную томографию с контрастированием.
Чтобы уточнить общее состояние организма, назначают общий и биохимический анализы крови, анализ кала и другие исследования, в зависимости от жалоб конкретного пациента.
Лечение язвенного колита
В периоды обострений рекомендуется диетический стол №4. По мере стихания симптомов рацион расширяют, ориентируясь на переносимость тех или иных продуктов.
Для уменьшения активности воспалительного процесса рекомендуют месалазин в виде ректальных суппозиториев, ректальной пены или таблеток – в зависимости от тяжести и распространенности процесса.
Чтобы улучшить регенерацию слизистой оболочки, назначают гастропротекторы на основе ребамипида. Они уменьшают активность воспаления, снижают проницаемость эпителиального барьера и способствуют скорейшему восстановлению нормальной структуры и функции кишечной стенки.
Кроме того, чтобы купировать воспаление, могут рекомендовать глюкокортикостероиды (будесонид, преднизолон), препараты, подавляющие иммунитет (азатиоприн), моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб или ведолизумаб).
Схемы применения и дозы определяет врач, но нужно настраиваться на длительный курс поддерживающей терапии – преждевременное прекращение лечения способствует рецидиву.
При неэффективности консервативной терапии и появлении осложнений необходима операция – удаление пораженного участка толстой кишки.
Прогноз и профилактика язвенного колита
Кишечное кровотечение крайне опасно
При легком течении заболевания и адекватной терапии прогноз благоприятен. Возможна многолетняя ремиссия.
Угрозу несут осложнения, возникшие на фоне тяжелого обострения. Риск его в течение жизни составляет 15%[6]. Еще одна причина возможного неблагоприятного исхода – малигнизация процесса. Вероятность злокачественного перерождения тканей кишечника увеличивается вместе со «стажем» заболевания. Поэтому нужно регулярно проходить процедуру колоноскопии (минимум раз в год).
Так как причины болезни до конца не выяснены, специфической профилактики не существует.
[1] С.Р.Абдулхаков, Р.А.Абдулхаков. Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению. Вестник современной клинической медицины, 2009.
[2] П. В. Главнов, Н. Н. Лебедева, В. А. Кащенко, С. А. Варзин. Язвенный колит и болезнь Крона. Современное состояние проблемы этиологии, ранней диагностики и лечения. Вестник СПбГУ. 2011.
[3] там же.
[4] Н.Т. Ватутин, А.Н. Шевелёк, В.А. Карапыш, И.В Василенко. Неспецифический язвенный колит. Архив внутренней медицины, 2015.
[5] Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. 2017.
[6] там же
Источник