Новое лекарство от язвенного колита

За последние 5 лет в терапии ВЗК были сделаны значительные успехи. Для пациентов открылось множество возможностей, которые стали реальностью в повседневной клинической практике. Сильвио Данезе (Silvio Danese), президент Европейской организации по лечению болезни Крона и язвенного колита (European Crohn’s and Colitis Organization) выступил с сообщением на тему «JAK-киназы в стратегии терапии язвенного колита. Первые результаты и дальнейшие перспективы».

Антицитокиновые препараты стали первыми инновационными решениями, которые были предложены больным, блокаторы ФНО были частью терапевтического арсенала уже много лет, однако именно первый ингибитор янус-киназы является препаратом, который блокирует целый ряд цитокинов одновременно.

Исследования OCTAVE показали, что тофацитиниб одинаково эффективен в обеих популяциях больных – прежде нелеченых биологическими препаратами и тех, кто уже имел неудачу терапии ингибиторами ФНО ранее. Препарат также продемонстрировал крайне высокую эффективность в заживлении слизистой оболочки кишечника.

«Мне больше всего нравится тот факт, что этот препарат можно применять перорально – это очень удобно, – отметил Сильвио Данезе. – Также важно, что препарат имеет очень высокую эффективность у пациентов, которые ранее получали лечение другими биологическими препаратами, в частности ингибиторами фактора некроза опухоли альфа. Безусловно, еще одним очень важным фактором является фармако-экономическая эффективность этого препарата».

Елена Белоусова, д.м.н, профессор, руководитель отделения гастроэнтерологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М. Ф. Владимирского (МОНИКИ) и заведующая кафедрой гастроэнтерологии Факультета усовершенствования врачей (ФУВ) МОНИКИ, главный гастроэнтеролог Московской области, представила доклад на тему «Коморбидность у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника: новые пути решения проблемы». Эксперт отметила, что в последние годы все больше внимания уделяется аутоиммунным проявлениям, сопровождающим ВЗК, общее число которых может достигать 20. Среди них – поражения суставов, болезни кожи и другие.

В основе всех иммуновоспалительных заболеваний лежит триада факторов: генетическая детерминированность, триггерные факторы, провоцирующие развитие болезни, и иммунные нарушения, которые сходны для большинства иммуновоспалительных заболеваний. У ВЗК и большинства таких заболеваний имеются общие гены, например, для таких патологий, как псориаз и атопический дерматит, анкилозирующий спондилит, болезнь Бехчета, алопеция.

Коморбидность – сочетание двух или нескольких заболеваний, протекающих одновременно и имеющих общие патогенетические механизмы – становится следствием возможности проявления этих генов. Одна из сложностей в терапии таких внекишечных проявлений (ВП) ВЗК, заключается в том, что они могут появиться как одновременно с началом основного заболевания, так и в течение него. В 25% случаев ВЗК манифестируются внекишечными проявлениями, а у 8,4% детей ВП являются первыми симптомами заболевания1. По данным российских исследований, болезнь Крона манифестируется внекишечными проявлениями в 19% случаев. В этих случаях ВП расцениваются не в рамках воспалительного заболевания кишечника и рассматриваются различными специалистами, что затрудняет постановку диагноза и назначение адекватной терапии в течение нескольких лет.

ВП ВЗК встречаются в 25-60% случаев. По данным отечественных исследований, они были выявлены у 29,8% больных с неспецифическим язвенным колитом, чаще всего встречались поражения суставов2. В исследованиях тофацитиниба OCTAVE принимали участие пациенты, у 25-30% которых был анамнез внекишечных проявлений, наиболее распространенными из которых были периферические артриты, а также кожные проявления, узловатая эритема, стоматит. Результаты этих испытаний демонстрируют значительный процент улучшения периферических артритов при терапии тофацитинибом.

Эксперты также обсудили безопасность препарата, осветив примеры из широкомасштабной базы данных исследования тофацитиниба у больных с ревматоидным артритом. В данные клинические наблюдательные программы, были включены 6300 пациентов. Сейчас же, по словам Галины Лукиной, д.м.н., руководителя Московского городского ревматологического Центра, в мире насчитывается более 100 тыс. пациентов, использующих данный препарат.

Были представлены данные исследования Московского клинического научного центра, в рамках которого терапия тофацитинибом была назначена пациентам с ревматоидным артритом с высокой степенью активности. Уже через четыре недели был отмечен значительный ответ на лечение, к 24 неделе большинство пациентов достигли низкой активности заболевания или ремиссии.

«Сейчас уже накоплен колоссальный опыт использования тофацитиниба3 у пациентов с ревматоидным артритом (РА). Этот препарат был зарегистрирован в России в 2013 году, и сейчас мы уже имеем пятилетний опыт его использования, – напомнила Галина Лукина. – Если сравнивать частоту серьезных инфекционных осложнений при приеме тофацитиниба с аналогичными нежелательными явлениями при терапии различными генно-инженерными биологическими препаратами, которые используются при лечении ревматоидного артрита – а у нас их на сегодняшний день восемь, можно отметить, что их частота сопоставима с таковой при лечении всеми блокаторами ФНО и препаратами абатацептом, ритуксимабом и тоцилизумабом».

Эксперт подвела итог дискуссии, заключив, что актуальные исследования свидетельствует о достаточно высокой эффективности и хорошей переносимости тофацитиниба и о важности дальнейшего изучения в клинической практике.

1. Мкртчян Л.С., Косенко В.А., Никитина К.Е. Кишечные и внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника // Медицинский вестник Юга России. 2012. №1.
2. Мкртчян Л.С., Косенко В.А., Никитина К.Е. Кишечные и внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника // Медицинский вестник Юга России. 2012. №1.
3. https://grls.rosminzdrav.ru

«Янссен» (Janssen), входящая в группу «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), сделала заявление, весьма обнадеживающее для всех пациентов с неспецифическим язвенным колитом: мол, одна внутривенная доза препарата «Стелара» (Stelara, устекинумаб) индуцирует клинические ремиссию и ответ у взрослых пациентов с умеренно-тяжелой формой этой болезни, прежде адекватно не реагировавших на низкомолекулярные (например, кортикостероиды, иммуномодуляторы) либо биологические лекарственные соединения (включая TNF-блокаторы, ведолизумаб) или с их непереносимостью.

Индукционная стадия клинических исследований UNIFI фазы III (n=961) показала, что однократное назначение устекинумаба обеспечило выход к клинической ремиссии у существенно большей пропорции пациентов с неспецифическим язвенным колитом — в сравнении с плацебо по прошествии восьми недель после инъекции. Под клинической ремиссией понимается балл по шкале клиники Мейо, равный или меньший двух, причем без какого-либо подбалла, большего единицы. Таковую зафиксировали 15,6% и 15,5% пациентов, получивших 130 мг и ~6 мг/кг устекинумаба, — против 5,3% участников из группы плацебо (p<0,001).

Осталось дождаться итогов поддерживающей стадии, когда показатели эффективности и безопасности устекинумаба, назначаемого подкожно каждые 12 или 8 недель всем ответившим на индукционную терапию «Стеларой», будут сняты по истечении 44 недель. Впоследствии пациентов могут продолжить участие в трехлетних испытаниях.

Прочие впечатляющие результаты изучения «Стелары» следующие:

• эндоскопическое излечение отмечено для 26,3% и 27,0% испытуемых против 13,8% в контрольной группе (p<0,001). Речь идет об эндоскопическом подбалле по шкале клиники Мейо, равном 0 (нормальная слизистая или неактивное заболевание) или 1 (легкая активность болезни);
• клинический ответ продемонстрировали 51,3% и 61,8% больных в сравнении с 31,3% среди группы плацебо (p<0,001). Под таковым показателем подразумевается уменьшение исходного балла по шкале клиники Мейо на 30% и более и на 3 пункта и более на фоне снижения подбалла ректальных кровотечений на 1 пункт и более или его падения до уровня 0 или 1;
• заживление слизистой показано у 20,3% и 18,4% пациентов против 8,9% в группе плацебо (p<0,001). Здесь понимается сочетание эндоскопического излечения (эндоскопический подбалл по шкале клиники Мейо равен 0 или 1) и гистологического исцеления (число нейтрофилов в эпителии равно 0 или меньше 5%, отсутствует повреждение крипт, нет эрозии, изъязвлений либо грануляций).

Кроме того, обе дозы устекинумаба результировали в статистически значимых улучшениях по опроснику при воспалительном заболевании кишечника (IBDQ), который отражает качество жизни пациентов с неспецифическим язвенным колитом, а также по части маркеров воспалительного процесса, включая C-реактивный белок (CRP), лактоферрин в кале, кальпротектин.

Неспецифический язвенный колит — аутоиммунное заболевание, поражающее слизистую оболочку прямой кишки с возможностью распространения в проксимальном направлении на толстую и слепую кишку. Среди симптомов: геморрагический понос, императивные позывы на испражнение, тенезмы (болезненные позывы на дефекацию). Хроническое течение болезни перемежается обострениями и ремиссиями, хотя свыше половины пациентов не выходят к последней при помощи существующих медикаментов. До четверти больных сталкиваются с такими внекишечными проявлениями, как артрит, увеит, узловая эритема, гангренозная пиодермия.

Человеческое моноклональное антитело устекинумаб (ustekinumab) связывается с белковой p40-субъединицей, общей для интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23). Эти цитокины вовлечены в воспалительные и иммунные ответы вроде активации естественных киллеров, дифференцировки и активации T-лимфоцитов CD4+. Устекинумаб вмешивается в опосредованный IL-12 и IL-23 сигнальный путь, препятствуя взаимодействию последних с общим рецептором IL-12Rβ1. Эффектом становится подавление выброса цитокинов и хемокинов, что останавливает воспалительный каскад.

Механизм действия устекинумаба (ustekinumab). Изображение: Ther Clin Risk Manag. 2010; 6: 123–141.

В настоящее время «Стелара» одобрен для лечения умеренно-тяжелого бляшечного псориаза, псориатического артрита в активной фазе, умеренно-тяжелой болезни Крона на активной стадии. Соответствующая заявка на добавление неспецифического язвенного колита к спектру показаний устекинумаба будет подана в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) к концу текущего года. В 2017 году «Стелара» заработал свыше 4 млрд долларов, а за первую половину 2018-го принес 2,4 млрд долларов.

Десятка топовых препаратов для терапии неспецифического язвенного колита: прогноз продаж (на дату марта 2018 года). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.