Неспецифический язвенный колит пробиотики

Микрофлора кишечника

Пробиотики, как правило, стремятся сбалансировать популяции бактерий в кишечнике, но новые исследования показывают, что они также могут помочь разбить биопленки.

Биопленки представляют собой живые микробные сообщества – они служат убежищем для микробов и часто устойчивы к антибиотикам. Новое исследование описывает конкретную пробиотическую смесь, которая может помочь пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями избежать вредных биопленок, которые могут ухудшить симптомы их заболевания.

В исследовании оценивалась способность нового пробиотика предотвращать и “лечить” биопленки, содержащие дрожжи и бактерии, в частности виды, которые размножаются в поврежденных кишках. Биопленки могут содержать инфекционную полимикробную смесь бактерий и грибков, живущих вместе под толстой защитной слизью. Эти полимикробные сообщества устойчивы к антибиотикам, но могут противодействовать другим микробам. Согласно новому исследованию, другие микробы, живущие в кишечнике или получающие пробиотики, могут помочь разбить биопленки.

В серии экспериментов, опубликованных в журнале Американского общества микробиологии mBio, исследователи из Университета Кейс Вестерн Резерв и Кливлендского медицинского центра произвели выращивание дрожжей (виды Candida) и бактерий (Escherichia coli и Serratia marcescens) в биопленки. Затем они подвергли эти биопленки воздействию пробиотической смеси, идентифицированной в предыдущем исследовании, – одной части дрожжей, трех частей бактерий и небольшому количеству амилазы (фермента, обнаруженного в слюне). Микроскопические изображения показали, что биопленки, подвергшиеся воздействию смеси, были в целом тоньше и слабее, чем другие.

Ученые обнаружили, что пробиотик работал, частично ослабляя дрожжи, живущие в молодых биопленках. Дрожжи внутри биопленок были задержаны в росте и не образовывали репродуктивных структур, которые способствуют размножению и росту новых биопленок. Исследователи пришли к выводу, что их новая пробиотическая смесь может помочь предотвратить вредные биопленки у людей с воспалительными заболеваниями кишечника или другими желудочно-кишечными заболеваниями.

Пробиотик может предотвращать и лечить биопленки, которые находятся в кишечнике. Это большая проблема, так как кишечная биопленка коррелирует с болезнью Крона и колоректальным раком.

Mahmoud A. Ghannoum, доктор философии, профессор и директор Центра медицинской микологии в Медицинской школе Университета Кейс Вестерн Резерв

Предыдущая работа Mahmoud A. Ghannoum, проведенная в Университете Кейс Вестерн Резерв, показала, что три типа микробов, которые исследователи выращивали внутри своих биопленок (виды Candida, E.coli и S.marcescens), значительно повышены в кишечнике людей с болезнью Крона. Вместе они образуют особенно толстую биопленку, которая может вызвать воспаление в кишечнике. По словам Mahmoud A. Ghannoum, пробиотики могут стать новым способом борьбы с таким болезненным воспалением.

Далее исследователи изучили биопленки, обнаруженные у пациентов с болезнью Крона, путем выращивания дрожжей и бактерий в нескольких различных комбинациях. Они обнаружили, что виды дрожжей Candida чаще взаимодействуют с бактериями в биопленках, чем другие виды дрожжей. Дополнительные результаты показывают, что как Candida albicans, так и Candida tropicalis образуют толстые биопленки при выращивании вместе с бактериями E.coli и S.marcescens. Другие виды дрожжей, отличных от Candida, могут образовывать только тонкие биопленки – не более толстые, чем один вид, выращенный обособленно. Результаты указывают на то, что виды Candida чаще всего образуют толстые биопленки в кишках пациента, которые могут быть восприимчивы к пробиотику.

Сам жидкий пробиотик был очищен от целых полезных микробов перед тестированием, оставляя после себя метаболиты и ферменты. В настоящее время исследователи выясняют, какие именно секретные факторы внутри смеси ответственны за антибиопленочные эффекты. Они также подали заявку на патент на свой пробиотик.

Следующим шагом для нашей разработки является проведение клинических испытаний, чтобы продемонстрировать ее эффективность при таких заболеваниях, как болезнь Крона, язвенный колит и синдром раздраженного кишечника, а также при колоректальном раке. Если эффективность будет доказана, потенциальное воздействие для людей, страдающих этими разрушительными патологиями, будет чрезвычайно волнующим для меня как ученого.

Mahmoud A. Ghannoum, доктор философии, профессор и директор Центра медицинской микологии в Медицинской школе Университета Кейс Вестерн Резерв

Выступление профессора Шифрина О.С. в рамках II Международного Интернет Конгресса специалистов по внутренним болезням.

Профессор Шифрин О.С.: – Добрый день, дорогие коллеги. Я сделаю сегодня доклад на тему воспалительных заболеваний кишечника.

(00:13) Заставка: Препараты 5-аминосалициловой кислоты в лечении неспецифического язвенного колита.

Профессор Шифрин О.С.: – И посвящен он будет лечению язвенного колита: как оптимально использовать препараты 5-аминосалициловой кислоты в лечении этого тяжелого, непростого в диагностическом и в лечебном плане заболевания. Какие же цели преследует клиницист, берясь за сложное дело курации пациента с язвенным колитом? Прежде всего он должен достичь клинической ремиссии, но этого мало. Он должен стараться достичь клинической ремиссии без использования стероидных препаратов. Поддержание клинической ремиссии должно быть длительным. Очень важным залогом успеха длительного поддержания клинической ремиссии является достижение эндоскопической ремиссии, а в перспективе мы будем стремиться к достижению и гистологической ремиссии. Как известно, в лечении воспалительных заболеваний кишечника используется относительно небольшое количество препаратов. Есть тенденция, что ряд препаратов, которые ранее использовались в лечении только болезни Крона, сейчас с успехом применяется и при язвенном колите. Это относится и к азатиоприну, и к антицитокиновым препаратам, и к некоторым антибиотикам, которые также используются при токсических формах язвенного колита.

К лечению пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона существует два подхода: или мы назначаем последовательно препараты от наименее сильного эффекта и, соответственно, от наиболее слабых побочных эффектов, к более сильным препаратам, которые дают большее количество побочных эффектов. Такой подход представляется наиболее закономерным. Другой подход – когда уже на ранних этапах, и это особенно касается болезни Крона, назначаются антицитокиновые препараты. Это препараты, которые не меняют естественное течение заболевания, но в то же время грозят возникновением многих тяжелых побочных эффектов. Следует вспомнить, что препараты 5-аминосалициловой кислоты первой линии лечения язвенного колита обладают наибольшей степенью доказательности эффективности своего действия. Уже к 2000 году на основании большого количества контролированных рандомизированных исследований было показано, что эти препараты в эффективности своего действия подкреплены высшим уровнем доказательности – 1А.

Первым препаратом 5-аминосалициловой кислоты, который стал использоваться при язвенном колите, являлся «Сульфасалазин», состоящий из двух частей: из 5-аминосалициловой кислоты соединенной с сульфапиридином, который используется в качестве носителя 5-аминосалициловой кислоты под действием азоредуктаз, вырабатываемых бактериями толстой кишки, молекулы препарата распадаются на свои исходные части и проявляют фармакологическое действие. Я остановлюсь несколько позже на многочисленных побочных эффектах данного препарата. И к назначению «Сульфасалазина» сейчас в XXI веке следует относиться с большой осторожностью.

Итак, вспомним рекомендации Европейского общества по изучению колитов и болезни Крона в аспекте использования препаратов 5-аминосалициловой кислоты при язвенном колите. При распространенной форме колита, при тотальном колите, но с умеренной активностью, показано назначение в качестве базисной терапии обострений не менее 2 грамм месалазина в день. Это подкрепляется высоким уровнем доказательности 1А. И что очень важно, при тотальном колите также следует использовать местные топические препараты месалазина – это резко повышает эффективность лечения.

При левостороннем колите с умеренной активностью также показана комбинация перорального месалазина и препаратов местного действия. При этом достоверно повышается эффективность лечения с уровнем доказательности 1В. При проктите со слабой умеренной активностью возможно инициальное назначение суппозиториев с месалазином с высоким уровнем доказательности. Но при отсутствии эффекта данная местная терапия должна подкрепляться назначением и пероральных форм препарата. Поддерживающая терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты рекомендована всем пациентам, у которых нам удалось добиться клинической и эндоскопической ремиссии после применения в качестве терапии обострения препаратов 5-аминосалициловой кислоты.

Пероральная терапия составляет первую линию поддерживающей терапии и должна использоваться при тотальном колите обязательно с применением пероральных форм. При проктите или левостороннем колите возможно применение для поддержания ремиссии (не для индукции ремиссии) использование только местных форм месалазина. Если не удается достичь успешного поддержания ремиссии только местными формами, последние следует комбинировать с таблетками. И не нужно забывать минимальные дозы, которые необходимы для эффективного поддержания ремиссии. Они должны быть не менее 1 грамма. В то же время топические препараты месалазина, в частности суппозитории, должны назначаться не реже трех раз в неделю при дистальном колите. Безусловно, рекомендации – это рекомендации. И врач-клиницист, имеющий опыт лечения подобных больных, безусловно, может самостоятельно решать многие вопросы о назначении препарата. Гайдлайны ЕССО вовсе не требуют скрупулезного их соблюдения. Прежде всего, решает реальная клиническая картина.

Так, согласно опыту нашей клиники, очень важно рассматривать клинические особенности дебюта заболевания. Они тоже в какой-то мере предрасполагают к поддержанию ремиссии в дальнейшем тем или иным препаратом. Так при чисто диарейном варианте дебюта (не диарейно-гематохезийном) язвенного колита препараты 5-аминосалициловой кислоты также оказались наиболее показаны. Препараты 5-аминосалициловой кислоты важны еще в отношении профилактики развития колоректального рака, к сожалению, нередкого осложнения язвенного колита – это решающая линия профилактики колоректального рака. Скрининг, генетические исследования пока еще окончательно не разработаны. Поэтому придается особое значение длительному назначению препаратов 5-аминосалициловой кислоты, для того чтобы предупредить развитие колоректального рака у наших пациентов.

Первым препаратом 5-аминосалициловой кислоты был «Сульфасалазин». Он показал эффект, но он показал и высокую частоту различных побочных эффектов при его применении. Согласно нашим данным у 40% больных язвенным колитом, которые принимали «Сульфасалазин», возникали те или иные побочные эффекты. После «Сульфасалазина» были разработаны так называемые диазосоединения 5-аминосалициловой кислоты: «Олсалазин», в котором две молекулы 5-аминосалициловой кислоты соединены диазосвязью и «Балсалазид», в котором 5-аминосалициловой кислота соединена с остатком 4-амино-бензоил-аланина. Но, к сожалению, данные препараты показали примерно такую же частоту побочных эффектов, как и «Сульфасалазин».

Позже появились высвобождающие системы, в начале – преимущественно рН-зависимые. То есть высвобождение месалазина, заключенного в таблетке, зависело, прежде всего, от рН кишечного содержимого. Недостатком данной группы препаратов является то, что, поскольку вследствие воспаления стенки кишки меняется нормальные показатели кишечного рН, нередко данные препараты не работают. Положение изменилось после разработки препаратов месалазина, а именно микрогранул месалазина, покрытых этилцеллюлозной оболочкой, высвобождение которых зависит от времени нахождения субстанции в кишечнике.

Высвобождение препарата «Пентаса», который представляет данную форму, начинается уже в двенадцатиперстной кишке. То есть этот препарат хорош для лечения не только язвенного колита, но очень подходит для лечения болезни Крона. Препарат равномерно распределяется в тонкой и толстой кишке. Что очень важно – он не задерживается в желудке, что позволяет избежать резкого повышения концентрации в крови. Благодаря постепенному высвобождению, препарат достигает и дистальных отделов кишечника. И скорость высвобождения препарата остается постоянной в широких пределах рН внутрикишечного содержимого. То есть в этом плане препарат очень выигрышный. Распределение препарата многократно изучалось различными методами, в частности методом сцинтиграфии. И здесь показано, что месалазин высвобождается как в тонкой, так и в толстой кишке. И зона применения данного препарата – и болезнь Крона, и язвенный колит. Причем при этих заболеваниях применяются различные формы. При изучении распределения препарата мы отметили, что распределение «Пентаса» было очень равномерным и относилось как к начальным отделам тонкой кишки, начиная с двенадцатиперстной, так и к дистальным отделам толстой кишки.

Позвольте рассказать о случае из нашей клинической практики. В нашу клинику обратилась пациентка 35 лет с жалобами: жидкий стул с примесью слизи, иногда – крови, до 5-7 раз в день, метеоризм, слабость, похудание за год почти на 7 кг. Больна в течение двух лет. Молодой женщине довольно быстро был поставлен диагноз язвенного колита, к сожалению, это не всегда так. Как и при болезни Крона, мы имеем большие проблемы в стране с ранней постановкой данных заболеваний. Недавно в нашу клинику поступил пациент с болезнью Крона, которому диагноз не был поставлен в течение 24 лет его наблюдения при типичной клинической картине. То есть безусловно, мы должны глубже изучать клинику этих заболеваний.

Итак, у пациентки появилась гематохезия, диарея, и она стала худеть. Поставлен правильный диагноз – язвенный колит. Врачи пошли механически по пути увеличения дозы «Сульфасалазина». Вначале она принимала 2 грамма, потом стала принимать 3 грамма и, наконец, 4 – эффекта не было. У этой пациентки дело обошлось без побочных эффектов, к счастью. Но клинический эффект назначением «Сульфасалазина» достигнут не был. В нашей клинике поставили диагноз «неспецифический язвенный колит, тотальная форма, активность по Truelove I», и он был подтвержден. Мы широко применяем лучевые методы исследования для подтверждения диагноза, в частности, компьютерную томографию. Метод компьютерной колонографии позволяет уточнить поражение, на каком этапе поражена кишка, выраженность поражения, толщину кишечной стенки, оценить клетчатку, примыкающую к кишечнику, наличие лимфоузлов и так далее.

Мы назначили пациентке «Пентасу» – 3 г/сут. Как известно, данный препарат можно применять один раз в день – это повышает комплаенс пациента. Естественно, принимать лекарства человеку легче однократно, чем три раза в день. И, соответственно, пациенты с большей охотой будут выполнять рекомендации врача. Согласно совершенным рекомендациям ECCO, терапию пероральным препаратом – таблетками «Пентасы», необходимо было дополнить новой формой «Пентасы», которая предложена сейчас, и которая уже есть в нашем распоряжении – суппозиториями, свечами «Пентасы», которые содержат 1 грамм месалазина. Свечи «Пентасы» могут использоваться однократно, а не два раза в день, как ранее предлагалось их использовать. И с применением местной и пероральной терапии нам довольно быстро удалось достичь улучшения клинической картины.

Но я уже говорил, что нашей целью является достижение не только клинической ремиссии, а достижение и эндоскопической ремиссии. Для оценки динамики состояния в этом плане мы используем клинико-эндоскопический индекс Мейо, который объединяет как клинические показатели, так и эндоскопические показатели. После лечения таблетками и суппозиториями «Пентасы» у пациентки нормализовалась частота стула, исчезли ректальные кровотечения, гематохезия и полностью нормализовалась эндоскопическая картина.

Что мы имеем в итоге: активность заболевания 0 баллов, мы достигли клинико-эндоскопической ремиссии. Нам следует прекратить терапию? Нет. И согласно нашему опыту и рекомендациям ЕССО, рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации поддерживающую терапию следует продолжать, но дозу препарата можно уменьшить. Таблетки «Пентасы» мы постепенно уменьшили с 3 грамм приема препарата в сутки до 1 грамма. Суппозитории «Пентасы» мы предложили пациентке использовать с кратностью три раза в неделю. Какой можно сделать вывод? Препараты 5-аминосалициловой кислоты остаются первой линией лечения неспецифического язвенного колита. К счастью, в распоряжении врачей появляются новые все более эффективные препараты, содержащие месалазин.

(17:25) Заставка.

Профессор Шифрин О.С.: – Поступило несколько вопросов: «Какой грозный побочный эффект от применения месалазина?»

Надо сказать, что это довольно безопасный препарат. Если сравнивать его с препаратами иных групп – это, пожалуй, самый безопасный препарат. Он может давать цефалгию, может давать абдоминалгию, может давать расстройство стула. Иногда он вызывает такие панкреотоксические реакции, но это бывает нечасто. И я повторяю, этот препарат наиболее безопасен среди всех иных препаратах, применяемых при лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Вопрос: «Нужно ли принимать пробиотики при терапии язвенного колита?»

Это спорный вопрос, который обсуждается. Считается, что штамм Escherichia coli 1917 обладает определенным эффектом, и он даже включен в рекомендации. Но тем не менее обсуждается вопрос об использовании других штаммов микроорганизмов. В частности, при болезни Крона – Saccharomyces boulardii и так далее. Этот вопрос требует дальнейшей разработки, но сам по себе очень интересный.