Моноклональные антитела при лечении язвенного колита
Консервативные и хирургические методы лечения
новые методы лечения
Новое направление в терапии неспецифического язвенного колита – это моноклональные антитела и лазерное воздействие на очаги воспаления и изъязвления с помощью введенного внутрь световода. В колопроктологических клиниках развитых стран успешно решают основные задачи в борьбе с неспецифическим язвенным колитом – достигают многолетней ремиссии и предупреждают тяжелые осложнения. К перспективным экспериментальным методикам на стадии клинических исследований допускаются пациенты с резистентностью к традиционному лечению.
В лечении язвенного колита в зарубежных медицинских центрах применяют консервативные и хирургические методы. Неосложненные, редко рецидивирующие формы лечат только консервативным способом. Назначаются:
- диетотерапия. В тяжелых случаях на некоторое время переходят на парентеральное питание;
- противовоспалительные препараты из группы пять-аминосалициловой кислоты;
- иммуносупрессивные средства для подавления аутоиммунного механизма воспаления, в том числе глюкокортикостероидные гормоны короткими курсами (не более нескольких недель) на период выраженного обострения;
- препараты моноклональных антител. Это новое направление в терапии неспецифического язвенного колита активно применяется в зарубежных клиниках. Используют моноклональные антитела, например «Инфликсимаб», обладающие сродством к фактору некроза опухолей. Являясь цитокином, фактор некроза опухолей играет ключевую роль в развитии и прогрессировании аутоиммунных и воспалительных реакций. Многие моноклональные антитела образуют с ним устойчивые соединения, резко снижая функциональную активность. В результате применения препаратов этой группы у пациентов значительно быстрее, чем после использования протоколов без моноклональных антител, уменьшается выраженность воспаления, происходит заживление язвенных дефектов и развивается ремиссия. Этот эффект подтверждается лабораторными исследованиями и результатами контрольной колоноскопии;
- симптоматические средства – спазмолитики, анальгетики, противодиарейные;
- препараты для борьбы с осложнениями, например средства для лечения железодефицитной анемии;
- витамины и микроэлементы;
- сеансы экстракорпоральной гемокоррекции. В частности, мембранная гемосорбция способствует переходу обострения в ремиссию и улучшению общего состояния за счет аппаратного извлечения из плазмы циркулирующих иммунных комплексов, медиаторов воспаления, токсинов;
- физиопроцедуры, оказывающие противовоспалительный эффект. Лазерное воздействие на очаги воспаления и изъязвления слизистой оболочки толстой кишки с помощью введенного внутрь световода – один из новых и эффективных методов физиотерапии язвенного колита.
В специализированных зарубежных клиниках некоторых стран (США, Израиль) активно применяют лечение неспецифического язвенного колита стволовыми клетками, выделенными из крови пациента и возвращенными в кровоток после специальной обработки и культивации. Они способствуют ускоренной регенерации поврежденной слизистой оболочки без образования рубцов и стенозов.
Хирургическое лечение неспецифического язвенного колита необходимо каждому пятому пациенту, оно проводится в случаях:
- безуспешности консервативной терапии;
- тяжелых осложнений;
- высокого риска рака толстой кишки или уже начавшегося злокачественного перерождения слизистой оболочки.
Большинство операций выполняются лапароскопическим способом без широкого вскрытия брюшной полости с сохранением сфинктерного аппарата прямой кишки. Проводят резекцию части толстой кишки с последующим формированием анастомоза между сохраненными отрезками.
В колопроктологических клиниках развитых стран успешно решают основные задачи в борьбе с язвенным колитом – достигают многолетней ремиссии и предупреждают тяжелые осложнения. Кроме того, в них непрерывно работают над окончательным решением вопроса о природе заболевания и поиском новых методов лечения. К перспективным экспериментальным методикам на стадии клинических исследований допускаются пациенты с резистентностью к традиционному лечению.
Источник
…, . .., .
— , . , , . . . , . , , . , . : – «» , ; – , , – , , . , , , .
. «» . , 35–60% , 90% , — .
. ? . 4% , — 30%. 2–3 . , , . , , . — , , . , – , , . : 3 ., .
— , : — 20 , ( 20 40 ) (40–80 ). 60–70% , , , . , , . . , «» . . , . , . , . , 100 . , .
, , «» – , , , «» . 50- , . , . ( 20–40 /, — 100–250 / .) , – . , «» . 5- (5-) . 5- , , . , . , 5- — 1 4 . 287 , 5- 1, 2 4 /10/. 27% , 5- — 67, 65 75% . , 8 /. , 5-. 2 /. 90% , . , 5- 4 . – , , . , . , . 5- , . , . , 5-. , .
1–2 , , – — 6–8 . 2–3 . 5- , 5- . .
. 5- ? , , «» 5-. ( , , , ) – .
. , 60% , 90% — . , . , «» , . 4–6 . 0,5 , 2 / ( «»). , , 1 , 2–3 . – . «» 5- (, , ). 5- . 5- -7, — -6, — . , . 5-, , , . Sutherland et al. /32/ – 8 , 1000 , 5- . : ) 2,0 , OR — 1,5; 95%; CI — 0,89–2,6; ) 2,0 2,9 /, OR — 1,9; 95%; CI — 1,3–2,8; ) 3,0 , OR — 2,7; 95%; CI — 1,8–3,9. 80% 5- 2,0–4,8 /. , 5-..
, . . . «» 5- — . 5- – . , 5- .
. 400 / 120 / 5–7 , 1,0–1,5 / . 3 , . 80%. . . , , : — , — , , , , . , , , . «»
. 30 /, , . D. , – , , .
:
1) ;
2) ;
3) , , , .
– , . – 1 / 100 / 3- . . 10–14 . , « ». , .
, , . . — . 10 / 3 /7/. : , , / . .
, 40 . . # , , « ». . : 1 (5 ) 10 5 6–10 . .
() . , 2/3 . , (9 /) 30 . .
, . 20- , 40–80% . 4 . , 3 . (2,0–2,5 /) ( 6 ). , . . , — 0,3% . 11,1% , 50%.
, . , .
, 25 / / . . . , . 5 , . .
, , . / 5 / , 8 — . – . .
— , . «» . , 5 , — 6–8 — 5- — . . , — . -, — . /1/. . , , , /8/.
5 / . – , -2 -. . 40–69% . / 2–4 / 500 / 7–10 . 5–8 / 300 /. , 5 / . 3 , , . ( , ) , , . 64% . 80 170 / – . , , .
— . . -. , . /24, 29/. 364 , ( 5-), 5 /, 10 / . 0, 2 6 , 8 . , 60–62% 5 / 8 . 31–34% — (P0,001). , 54 (46 18%). .
, / /12/. , – . , . . , .
, . , . , , 1 .
. , , , , .
, , . , , . 2 /, «» . -, «» , (OR — 1,29; 95%; CI — 1,06–1,57) /33/. – , , /11/. #, , 5#. 2,4 / , 1,6 /, 3 , 2 /. , , /4/. . . , 5-
(OR — 2,41; 95%; CI —1,05–5,54) /19/, (OR — 2,03; 95%; CI — 1,28–3,20) /20/, ( + ) /6, 25/. — . , . 5- 2–4 . . , 5- E.coli Nissle 1917 , 5- /15, 23/.
, . , «» . 4, , , , , , .-3 () 5- , 4. /17/. , 5–22 6 .
, 25–30% /28/. , . (, , ), . 91 65% /3/. , , . , 105 5- Plantago ovata (). , /9/.
, , . , , /13/. , — . , , /26/. , , , . -1 , 4 , 5 9 /35/. / (2 / 2–5 , — 200–700 / 2 3–6 ) /16/. – , . , «» . . /36/.
— , , , /31/. , . , 20 // . 12 88% 100% — /21/.
— (FK-506) — . . , /2,
14, 18/.
. . . , 80% 33% /30/, . , 1 22,5 , 2–3 — 7,5 /27/. – 0,5 /. 12 . – 60% /34/. CD3 /22/, -2 /5/. , CD25, , , , .
, , , . , , . , .. , , .
1. Ayabe T., Imai S., Ashida T. et al. Glucocorticoid receptor beta expression as a novel predictor for therapeutic efficacy of corticosteroid in patients with ulcerative colitis.// Gastroenterology.1998.114. A 924.
2. Bloom S., Kiilerich S., Lassen M.R. et al. Randomized trial of Tinzaperin, a low molecular weight heparin (LMWH) versus placebo in the treatment of mild to moderately active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124.4. Suppl. 1. P. 540.
3. Breuer R.I., Soergel K.H., Lashner B.A. et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided ulcerative colitis: A randomized, placebo controlled trial.// Gut.1997.40.4. P. 485–491.
4. Casellas F., Vaquero E., Armengol J.R., Malagelada J.R. Practically of 5-aminosalicylic suppositories for long-term treatment of inactive distal ulcerative colitis.// Hepato-Gastroenterology.- 1999. 46. 28. P. 2343–2346.
5. Creed T., Hearing S., Probert Ch. et al. Basiliximab (IL-2 Receptor antagonist) as a steroid sensitizing agent in steroid resistant ulcerative colitis.// Gastroenterology.- 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 65.
6. D’Albasio G., Pacini F., Camarri E. et al. Combined therapy with 5#aminosalicylic acid tablets and enemas for maintaining remission in ulcerative proctitis: a randomized doubleblind study.// Am. J. Gastroenterol.- 1997. 92. P. 1143–1147.
7. ECCO Consensus on the Management of Crohn’s disease.// Gut.- 2006.- 55 (Suppl.1).
8. Farrel R.J., Murphy A., Long A. et al. High multidrug resistance ( P-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy.// Gastroenterology. 2000. 118. P. 279–288.
9. Fernandez-Banares F., Hinojosa J., Sanches-Lombrana J.L. et al. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis.// Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. P. 427–433.
10. Hanauer S.B. Dose-ranging study of mesalamine (pentasa) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosygmoiditis : Results of a multicentered placebo-controlled trial// Inflam. Bowel Dis. 1998. 4. P.79–83.
11. Hanauer S.B., Meyers S., Sachar D.B. The pharmacology of anti-inflammatory drugs in inflammatory bowel disease. In: Kirsner J.B., Shorter R.G., ed. Inflammatory bowel disease. 4 th ed. Baltimore. Williams and Wilkins.1995. P. 643–663.
12. Jarnerot G., Hertervig E., Friis Liby I. et al. Inflixomab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study// Gastroenterology. 2005. 128. P. 1805–1811.
13. Kanauchi O., Mitsnyama K., Andoh A. et al. Beneficial effects of prebiotics, germinated barley foodstuff, in the long term treatment of ulcerative colitis: a multicenter open control study// Gastroenterology. – 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 1749.
14. Korzenik J., Miner P., Stanton D. et al. Multicenter, randomized, double-blind, lacebo-controlled trial of Deligoparin (ultra low molecular weight heparin) for active ulcerative colitis// Gastroenterology.- 2003.- 124.- 4. Suppl. 1. P. 539.
15. Kruis W., Schutz E., Fric P. et al. Double-blind comparison of an oral Echerichia coli reparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. 15. P. 853–858.
16. Levine D.S., Fischer S.H., Christie G.L. et al. Intravenous immunoglobulin therapy for active, extensive, and medically refractory idiopathic ulcerative colitis and Crohn’s disease.// Am. J. Gastroenterol. 1992. 87. P. 91–100.
17. Loeschke K., Ucberschaer B., Pietsch A. et al. N#3 fatty acids retard early relapse in ulcerative colitis.// Abstract. Book AGA. 1996. A 781.
18. Marc A., De Bievre, Anton A. et al. A randomized, placebo-controlled trial of low molecular weight heparin in active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 543.
19. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. 9. 293–300.
20. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticosteroids vs. alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis.//Gut. 1997. 40. P. 775–781.
21. Orth T., Reters M., Schlaak J.F. et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine in patients with chronic active ulcerative colitis: a 12#month pilot study// Am. J. Gastroenterol. 2000. 95. P. 1201–1207.
22. Plevy S.E., Salzberg B.A., Regueiro M. et al. A humanized anti-CD3 monoclonal antibody, Visilizumab, for treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: Preliminary results of a phase 1 study// Gastroenterology.2003. 124. 4. Suppl. 1. P. 62.
23. Rembacken B.J., Snelling A.M., Hawkey P.M. et al. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomized trial.// Lancet. 1999. 21. P. 635–639.
24. Rutgeerts P., Feagan B., Olson A. et al. A randomized placebo-controlled trial of infliximab therapy for ulcerative colitis: Act 1 trial.// Gastroenterology. 2005. 128. A 689.
25. Safdi M., DeMicco M., Sninsky C. et al. A double blind comparison of oral vs. rectal mesalamine vs. combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis// Am. J. Gastroenterol. 1997. 92. P. 1867–1871.
26. Saibil F.G. Lidocaine enemas for intractable distal ulcerative colitis: efficacy and safety.// Gastroenterology.1998. 114. Pt 2. P. 4395.
27. Sakuraba A., Naganuma M., Hibi T., Ishii H. Intensive therapy of granulocyte and monocyte absorption apheresis induces rapid remission in patients with ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl 1. T. 1379.
28. Sandborn Q., Tremaine W., Offord K. et al. Transdermal nicotine for mildly to moderately active ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1997. 126. P. 364–371.
29. Sandborn W., Rachmilewitz D., Hanauer S. et al. Infliximab induction and maintenance therapy for ulcerative colitis: the Act 2 trial// Gastroenterology. 2005. 128 (suppl.2). A 688.
30. Sawada K., Kusugam K., Suzuki Y. et al. Multicenter randomized double blind controlled trial for ulcerative colitistherapy with leukocytapheresis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. P.542.
31. Skelly M.M., Curtis H., Jenkins D. et al. Toxicity of mycophenolate mofetil (MMF) in patients with inflammatory bowel disease (IBD)// Gastroenterology. 2000. 14. P. 171–176.
32. Sutherland L.R., May G.R., Shaffer E.A. Sulphasalazine revisited: a meta-analysis of 5-minosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis.// Ann. Intern. Med. 1993. 118. P. 540–549.
33. Sutherland L., Roth D., Beck P. et al. Alternative to sulphasalazine: a meta-nalysis of 5-SA in the treatment of ulcerative colitis.// Inflam. Bowel Dis. 1997. 3. P. 665–678.
34. Tilg H., Vogelsang H., Ludwiczek O. et al. A randomized placebo-controlled trial of pegylated interferon alpha in active ulcerative colitis// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl .1. P. 472.
35. Van Assche G., Noman M., Asnong K., Rutgeerts P. The use of the neurokinin-1 receptor Antagonist, SR-140333B, Nolpitantium Besilate, in mild to moderate active ulcerative colitis.// Gastroenterology. 2003. 124. 4. Suppl. 1. T 1377.
36. Wright J.P., Winter T.A., Candy S., Marks I. Sucralfate and methylprednisolone enemas in active ulcerative colitis — a prospective, single-blind study.// Dig. Dis. Sci. 1999. 44. 9. P. 1899–1901.
Источник
Цель.
Оценить эффективность и безопасность инфликсимаба в лечении неспецифического язвенного колита (НЯК) в популяции.
Введение.
НЯК – хроническое заболевание, склонное к рецидивированию, и характеризующееся воспалением слизистой оболочки толстой кишки. Несмотря на большое число препаратов, использующихся для лечения язвенного колита, таких как, 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), кортикостероиды, иммуномодуляторы, не всегда удается добиться ремиссии заболевания, а порой, терапия вышеперечисленными препаратами сопровождается развитием серьезных побочных эффектов.
Внедрение в клиническую практику антагониста фактора некроза опухоли альфа – инфликсимаба, помогло значительно улучшить прогноз течения язвенного колита. Подтверждением сказанному служат опубликованные ранее исследования (Active Controlled Ulcerative Colitis Trial), которые показали, что инфликсимаб намного эффективнее, чем плацебо. Результаты ретроспективных обсервационных исследований демонстрируют, что инфликсимаб является «спасительным» методом ухода от колэктомии при развитии острого, тяжелого, стероид-рефрактерного НЯК.
Несмотря на возможное развитие таких побочных эффектов как, реакции на введение препарата и оппортунистические инфекции, большая часть пациентов переносит терапию удовлетворительно.
Однако, необходимо отметить, что львиная часть исследований, посвященных эффективности инфликсимаба в лечении НЯК, проведена в западных странах, что учитывая, расовые и этнические отличия стран Азии, диктует необходимость инициирования собственных исследований в этом регионе.
Материалы и методы.
В мультицентровое, ретроспективное исследование были включены данные обо всех пациентах из 16 госпиталей Кореи, которые хотя бы один раз получали инъекции инфликсимаба для лечения активного язвенного колита.
Диагноз НЯК устанавливался по наличию всех трех следующих критериев: анамнез типичной диареи или наличие крови или гноя в стуле в течение более, чем 4 недель; типичная эндоскопическая картина по данным проведенной сигмоскопии или колоноскопии; гистологические признаки заболевания, найденные при морфологическом исследовании биоптатов. Согласно Монреальской классификации степень поражения толстой кишки оценивалась следующим образом: проктит – пораженный участок до 15 см выше анального канала, левосторонняя форма – пораженный участок кишки до селезеночного изгиба, тотальная форма – поражение толстой кишки выше селезеночного изгиба. В исследование включались пациенты с активной формой заболевания (≥ 6 баллов по шкале Mayo). Сумма баллов по данной шкале оценивалась до первого внутривенного введения инфликсимаба, через 2 и 8 недель от начала лечения. Также пациентам проводилось измерение СОЭ, С-реактивного белка и эндоскопическое исследование (сигмоскопия или колоноскопия).
Клинический ответ на лечение оценивался на основании снижении суммы баллов по шкале Mayo не менее, чем на 3 балла (или 2 балла по частичной шкале Mayo (без эндоскопического исследования) и снижении не менее, чем на 30% суммы баллов по шкале, использующейся для оценки количества крови в стуле. Клиническая ремиссия определялась по снижению суммы баллов по шкале Mayo до 2 или меньше.
Результаты.
В исследование было включено 134 пациента с НЯК, которые получали не менее одной инъекции инфликсимаба в период с 2002 по 2012 год. Средний период наблюдения составил 13.3 ± 14.9 месяцев. Около 90% инъекций препарата было выполнено с октября 2010 года (в 2010 году Korean Food and Drug Administration разрешила к применению инфликсимаб у пациентов с НЯК).
Число мужчин и женщин было равно 1.6:1, средний возраст, в котором был установлен диагноз, составлял 34 ± 14 лет. Практически половина пациентов имела тотальную форму язвенного колита.
До начала лечением инфликсимабом все пациенты получали кортикостероиды, 119 (89%) пациентов получали плюс к этому препараты 5-АСК и 95 (71%) – иммуномодуляторы. Несмотря на предшествующую терапию, 77 больных (57%) имели высокую степень активность заболевания. Сумма баллов по шкале Mayo составляла 9.9 ± 1.5 баллов. Основные лабораторные показатели до начала исследования имели следующие значения: С-реактивный белок 3.1 ± 4.0 мг/дл, СОЭ 37.1 ± 25.5 мм/ч, гемоглобин 11.5 ± 2.1 г/дл, альбумин 3.6 ± 0.7 г/дл.
Терапия инфликсимабом.
Показаниями к началу терапии инфликсимабом служили: острый тяжелый НЯК в 28% случаев, стероид-зависимый язвенный колит (38%,) и стероид-рефрактерный НЯК (34%).
Из 119 пациентов, начавших терапию, 103 (87%) препарат вводился три раза согласно курсу лечения, 9 пациентов уже находились на терапии инфликсимабом (во время включения в исследование) и 7 больных были исключены из исследования после первой инъекции из-за развития побочных реакций или не ответа на терапию.
Из 103 пациентов, 90 получали инфузии инфликсимаба каждые 8 недель. 13 пациентов прекратили терапию из-за его неэффективности (3), развития нежелательных лекарственных реакций (3), экономических трудностей (3) и исключения из исследования врачами (6). Стандартная доза препарата составляла 5 мг/кг массы тела.
120 пациентов (90%) получали дополнительную к инфликсимабу терапию: 51 – кортикостероиды, 35 – иммуномодуляторы и 34 – кортикостероиды + иммуномодуляторы.
Эффективность.
После первой инъекции инфликсимаба 107 пациентов (80%) имели клинический ответ на второй неделе согласно шкале Mayo. Среди них у 35 больных (26%) отмечалась клиническая ремиссия.
На 8 неделе лечения из 113 пациентов, у 98 (87%) имелся клинический ответ на терапию, 51 пациент (45%) – находились в ремиссии.
Эндоскопическое исследование было проведено 81 больному после начала лечения и у 47 из них (58%) отмечалось заживление слизистой. У 79% пациентов, которые имели клиническую ремиссию на 8 неделе лечения, была диагностирована также и эндоскопическая ремиссия.
Из 85 пациентов, которые наблюдались более 6 месяцев от включения в исследование, 44 (52%) находились в ремиссии, 16 (19%) – имели легкую степень течения заболевания и 25 (29%) – среднюю или тяжелую.
Предикторы ответа на терапию инфликсимабом.
Пациенты, которые до начала лечения инфликсимабом, имели следующие показатели, намного лучше отвечали на терапию: не получали до этого иммуномодуляторы (OR = 2.69, 95% CI: 1.13–6.44, P = 0.03), уровень гемоглобина ≥ 11.5 г/дл (OR = 3.26, 95% CI: 1.46–7.29, P = 0.004), уровень С-реактивного белка ≥ 3 мг/дл (OR = 1.16, 95% CI: 1.01–1.34, P = 0.04), клинический ответ на 2 неделе лечения (OR = 11.71, 95% CI: 2.58–53.11, P = 0.001).
При длительном периоде наблюдения, факторами успешной терапии являлись: клиническая ремиссия на 8 неделе OR = 4.30, 95% CI: 1.37–13.51, P = 0.01), уровень гемоглобина ≥ 11.5 г/дл (OR = 2.86, 95% CI: 1.035–9.92, P = 0.04), заживление слизистой по данным эндоскопического исследования (OR = 3.48, 95% CI: 1.00–12.25, P = 0.05).
Безопасность.
У 20 пациентов (15%) за весь период наблюдения было зафиксировано развитие побочных реакций, по причине которых у 6 больных была прекращена терапия. За исключением одного пациента, у которого во время проведения эндоскопического исследования развилась перфорация кишечной стенки, все остальные побочные эффекты терапии можно было отнести непосредственно к инфликсимабу. Большая их часть проходила самостоятельно или имела легкое течение. У 3 больных были диагностированы серьезные побочные реакции: 1 случай реактивации легочного туберкулеза, 1 – лихорадки неясной этиологии и 1 случай пневмонии (Pneumocystis jiroveci), который закончился летальным исходом.
Заключение.
Инфликсимаб является эффективным и безопасным препаратом для лечения активной формы неспецифического язвенного колита. Отсутствие в анамнезе указания на предшествующую терапию иммуномодуляторами и высокий исходный уровень С-реактивного белка являются независимыми предикторами хорошего ответа на лечение
Источник: Kang-Moon Lee, Yoon Tae Jeen, Ju Yeon Cho, Chang Kyun Lee, Ja-Seol Koo, Dong Il Park, Jong Pil Im, Soo Jung Park, You Sun Kim, Tae Oh Kim, Suck-Ho Lee, Byung Ik Jang, Ji Won Kim, Young Sook Park, Eun-Soo Kim, Chang Hwan Choi, Hyo Jong Kim. Efficacy, Safety, and Predictors of Response to Infliximab Therapy for Ulcerative Colitis.A Korean Multicenter Retrospective Study.J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(12):1829-1833.
Источник