Моноклональные антитела для лечения язвенного колита

“Препараты, полученные в результате генной инженерии” – страшновато звучит, не правда ли?

Множество больных неспецифическим язвенным колитом вынуждены на протяжении практически всей жизни принимать лекарства. Как правило, спектр препаратов ограничивается различными форматами 5-АСК (таблетки, гранулы, ректальные свечи, пена), но в сложных случаях дело может дойти и до гормонов с цитостатиками. И вот когда все это не помогает, а становится только хуже, больному НЯК могут предложить следующие варианты развития событий: удалить часть/весь толстый кишечник, тем самым полностью излечив его от неспецифического язвенного колита, или попробовать войти в ремиссию, прибегнув к биологической терапии.

Что же такое генная инженерия? Это совокупность методов и технологий (в т.ч. технологий получения РНК и ДНК) по “вычленению” генов из организма, осуществлению манипуляций с этими генами и введению их в другие организмы.

Ремикейд (Infliximab), Хумира (Adalimumab), Симпони (Golimumab), Энтивио (Vedolizumab) – те самые продукты генной инженерии, которые официально одобрены для применения в лечении НЯК, БК и других аутоиммунных заболеваний. Прочесть о моем опыте использования Ремикейда вы сможете в соответствующей статье, дабы я здесь не повторялся.

Ремикейд, Хумира, Симпони и Энтивио – препараты в высшей степени серьезные, назначать их себе самостоятельно нельзя ни при каком условии! Они могут помочь вам войти в ремиссию: исчезнут типичные симптомы НЯК (диарея, кровь в кале, боли в животе), эндоскопическая картина толстого кишечника придет в норму. Но, как вы уже догадались, есть и обратная сторона медали.

Вот лишь небольшой перечень возможных побочных эффектов (без разбивки на препараты, т.к. в целом у вышеперечисленных лекарств они идентичны):

• Головокружение.
• Тахикардия.
• Аллергия.
• Диарея/запор.
• Конъюктивит.
• Вирусные/паразитарные/бактериальные инфекции.
• Псориаз.
• Анафилактический шок.
• Туберкулез.
• Лимфома.
• Лейкоз.
• Сепсис.

Помимо вышеупомянутой причины рекомендации биологический терапии, поводом может служить невозможность пациента отказаться от приема глюкортикоидов: зачастую, у больных наблюдается дозозависимый эффект. Проявляется он в возобновлении первичной симптоматики НЯК после снижения дозировки гормонов до определенного уровня, что приводит к невозможности полностью отказаться от их использования. Про то, какой вред нанесли мне гормоны в период их применения, можете узнать из этой статьи. У меня есть знакомая, которой многолетний прием глюкортикоидов принес более серьезную проблему – аутоиммунный сахарный диабет.

ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа) – это внеклеточный белок, естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. В организме синтезируется в основном моноцитами и макрофагами. Активирует лейкоциты, и, соответственно, входящие в них лимфоциты – главные клетки иммунной системы, обеспечивающие выработку антител против патогенных организмов. Логичный вывод: чтобы снизить активность иммунитета (если причина вашего НЯК кроется в аутоагрессии), необходимо подавлять ФНО-α. Каковы же принципы работы Ремикейда, Хумиры, Симпони и Энтивио?

Ремикейд (Infliximab)

Является химерным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое с высоким сродством связывается с растворимой и трансмембранной формами ФНОα, но не связывается с лимфотоксином альфа (ЛТα).

Хумира (Adalimumab)

Является рекомбинантным моноклональным антителом, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Селективно связывается с ФНО-α и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-α.

Симпони (Golimumab)

Является человеческим моноклональным антителом класса IgG1, которое вырабатывается линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК. Образует высокоаффинные, стабильные комплексы “антиген-антитело” как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание оного с его рецепторами.

Энтивио (Vedolizumab)

Является гуманизированным моноклональным антителом, которое путем связывания с белком клеточной мембраны интегрин-альфа-4-бета-7 блокирует миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку кишки. Препарат назначается людям, не ответивших на лечение антагонистами ФНОα.

Моноклональные антитела – это антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы.

Проще говоря, если название препарата  оканчивается на -mab, значит, вероятнее всего, в его основе лежат моноклональные антитела (“monoclonal antibody”).

Глядя на вероятные побочные эффекты приведенных в жтой статье лекарств, многие отчаиваются. Я вас прекрасно понимаю, друзья! В 2013-м году я долго думал, все взвешивал, проходил через стадии принятия и отторжения заболевания. Риск, как говорится, дело благородное, и этот случай не исключение.

Если положение дел таково, что врач вам предлагает либо продолжать “сидеть” на гормонах, либо операцию, либо биологическую терапию, то, мой вам совет: откажитесь, по-крайней мере, от пожизненного приема глюкортикоидов. Вред, который они очень быстро наносят организму, мало с чем можно сравнить.

Многих интересует вопрос беременности. Да, родить здорового ребенка будет вполне возможно! Моя врач мне говорила, что за два месяца перед зачатием необходимо прекратить терапию Ремикейдом. Однако, в развитых странах (США, Италия, Германия, Франция и др.) известны случаи рождения вполне здоровых деток даже на двойной(!!!) дозе препарата.

Операция или биологическая терапия? Выбор, поистине, чрезвычайно тяжелый. Вероятно, самый сложный в вашей жизни. Оцените все риски, обговорите все со своим доктором и примите единственно верное решение.

Определение лабораторных маркеров воспалительных заболеваний кишечника (антитела к Sacchаromyces cerevisiae и антитела к цитоплазме нейтрофилов), используемое для дифференциальной диагностики болезни Крона и неспецифического язвенного колита.

Состав исследования:

• Антитела к цитоплазме нейтрофилов, IgG (с определением типа свечения)
• Антитела к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) классов IgA
• Антитела к цитоплазме нейтрофилов класса IgA (АНЦА)

Синонимы русские

Серологические тесты при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, антитела к Sacchаromyces cerevisiae и антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА).

Синонимы английские

Inflammatory Bowel Disease, Serology panel, Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA, ASCAs) and Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA, ANCAs).

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – группа состояний, при которых наблюдается нарушение иммунного ответа организма на антигены собственного кишечника и/или антигены нормальной микрофлоры собственного кишечника. В результате этого в кишечнике развивается и поддерживается воспалительный процесс. Выделяют две основные нозологические формы ВЗК: болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК). Несмотря на некоторую общность патогенеза и принадлежность к одной группе болезней, НЯК и БК характеризуются разным прогнозом и разной тактикой лечения. Поэтому правильная дифференциальная диагностика двух болезней имеет принципиальное значение. Дифференциальная диагностика НЯК и БК носит комплексный характер, и, как правило, включает развернутое серологическое обследование. В настоящее время наиболее широко используются следующие маркеры:

1. Антитела к цитоплазме нейтрофилов

Антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) – это группа антител, направленных против различных компонентов нейтрофилов. Их определяют с помощью непрямой реакции иммунофлюоресценции (РНИФ). Кроме факта наличия АНЦА большое значение имеет тип свечения. Говоря о ВЗК, однако, важно различать “типичные” и “атипичные” АНЦА.

Различают два основных типа свечения АНЦА: цитоплазматический (в этом случае  говорят о наличии ц-АНЦА, или c-ANCA) и перинуклеарный (п-АНЦА, или p-ANCA). Цитоплазматический тип характеризуется зернистым, диффузным окрашиванием цитоплазмы. Показано, что основным антигеном для ц-АНЦА является протеиназа-3. “Типичный” перинуклеарный тип характеризуется гомогенным, кольцевидным окрашиванием перинуклеарной цитоплазмы. Показано, что основным антигеном для п-АНЦА является миелопероксидаза. Таким образом, ц-АНЦА и типичные п-АНЦА взаимодействуют преимущественно с цитоплазматическими антигенами. Указанные типы АНЦА – это хорошо известные маркеры первичных васкулитов.

Существует также третий тип свечения АНЦА, называемый “атипичным” перинуклеарным типом. Этот тип характеризуется неоднородным, широким, кольцевидным свечением периферической части ядра с множественными внутриклеточными включениями. Таким образом, в отличие от ц-АНЦА и типичных п-АНЦА, атипичные п-АНЦА взаимодействуют преимущественно с ядерными, а не с цитоплазматическими антигенами. Какой-либо специфический антиген для атипичных п-АНЦА, однако, до сих пор не найден.

Следует помнить, что клиническое значение атипичных п-АНЦА отличается от типичных п-АНЦА. Говоря о п-АНЦА при ВЗК (особенно при НЯК), имеют в виду именно атипичные п-АНЦА (но не типичные п-АНЦА). Часто эти антитела путают.

Так как антиген для атипичных п-АНЦА не выявлен, РНИФ остается единственным способом их выявления. Для сравнения: после того как было установлено, что в большинстве случаев антигеном для типичных п-АНЦА является миелопероксидаза, были разработаны более точные тест-системы на основе иммуноферментного анализа (ИФА). Сегодня ИФА является обязательным подтверждающим тестом при выявлении типичных п-АНЦА. В случае же с атипичными п-АНЦА такого подтверждающего теста нет.

Атипичные п-АНЦА обнаруживаются в крови 40-80% пациентов с НЯК и 5-25% пациентов с БК. Эти антитела также могут быть выявлены при других видах колита (например, эозинофильном и коллагенозном колите), других аутоиммунных заболеваниях (например, при первичном склерозирующем холангите – до 88%, и аутоиммунном гепатите I типа – до 81%). У здоровых людей атипичные п-АНЦА встречаются редко (1-3%).

2. Антитела к Sacchаromyces cerevisiae

Антитела к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) – антитела, направленные преимущественно против фосфопептидоманнана (компонента клеточной стенки, включающего маннозу) пекарских дрожжевых грибов Sacchаromyces cerevisiae. Манноза входит в состав не только пекарских дрожжевых грибов, но также и некоторых микобактерий и других микроорганизмов (например, дрожжеподобных Candida albicans). До сих пор патофизиологическая роль ASCA не до конца ясна.

Чаще ASCA обнаруживаются у пациентов с БК (50-80% случаев), чем у пациентов с НЯК (2-14%). Распространенность ASCA гораздо выше среди пациентов со спорадическими случаями БК и в семьях только с БК (63%), чем в семьях с БК и НЯК (около 33%).

По структуре ASCA относятся к иммуноглобулинам IgG и IgA классов. Приблизительно у 2/3 пациентов с БК и положительным результатом ASCA IgG также определяются ASCA IgA. До 20% пациентов с БК имеют только ASCA IgA, что объясняет необходимость исследовать оба класса антител.

ASCA также могут быть выявлены при других аутоиммунных заболеваниях (например, при аутоиммунном гепатите – до 20%, болезни Бехчета, первичном билиарном циррозе) и других заболеваниях кишечника (например, при целиакии). У здоровых людей ASCA встречаются редко (1-7%).

Из-за недостаточно высокой чувствительности и специфичности диагностическая роль отдельных тестов п-АНЦА и ASCA несколько ограничена. Большее значение имеет комбинация этих тестов. Результат ASCA+/атипичные п-АНЦА- более характерен для БК, в то время как результат ASCA-/атипичные п-АНЦА+ – для НЯК.

В нескольких исследованиях показано, что комбинация двух тестов позволяет различить НЯК и БК с чувствительностью 30-64% и специфичностью более 90%. Следует отметить, что отрицательный результат каждого теста в отдельности или в комбинации не позволяет полностью исключить ВЗК. Также наличие указанных антител в отдельности или в комбинации не позволяет со 100% уверенностью подтвердить диагноз ВЗК. Результат этого комплексного анализа оценивают с учетом всех значимых клинических, лабораторных и инструментальных исследований.

Для чего используется исследование?

• Для дифференциальной диагностики болезни Крона и неспецифического язвенного колита.

Когда назначается исследование?

• При наличии симптомов воспалительного заболевания кишечника (ВЗК): диареи с примесью крови или слизи/констипации, боли в области живота, тенезмов, тошноты и рвоты, потери веса, лихорадки, анемии;
• при обследовании пациента с отягощенным наследственным анамнезом по болезни Крона или неспецифическому язвенному колиту.

Что означают результаты?

Референсные значения

Антитела к цитоплазме нейтрофилов, IgG (с определением типа свечения)

Титр: менее 1:40.

Результат: не обнаружено.

Антитела к Sacchаromyces cerevisiae (ASCA) классов IgA

0 – 20 RU/ml.

Антитела к цитоплазме нейтрофилов класса IgA (АНЦА)

Положительный результат:

Характерная комбинация аутоантител при БК и НЯК:

Отрицательный результат:

• норма.

Что может влиять на результат?

• ASCA чаще выявляются в спорадических случаях болезни Крона или в семьях только с БК и реже в семьях с БК и НЯК.



Важные замечания

• ASCA могут быть выявлены у 1-7% здоровых людей, атипичные п-АНЦА – у 1-3%;
• результат исследования следует оценивать с учетом анамнестических, лабораторных и инструментальных данных.

Также рекомендуется

[02-007] Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)

[02-001] Анализ кала на скрытую кровь

[02-009] Копрограмма

[06-182] С-реактивный белок, количественно (метод с нормальной чувствительностью)

[13-071] Диагностика воспалительных заболеваний кишечника (антитела к бокаловидным клеткам кишечника и протокам поджелудочной железы)

Кто назначает исследование?

Гастроэнтеролог, врач общей практики, педиатр.

Литература

1. Papp M, Norman GL, Altorjay I, Lakatos PL. Utility of serological markers in inflammatory bowel diseases: gadget or magic? World J Gastroenterol. 2007 Apr 14;13(14):2028-36.
2. Iskandar HN, Ciorba MA. Biomarkers in inflammatory bowel disease: current practices and recent advances. Transl Res. 2012 Apr;159(4):313-25.
3. Lewis JD. The utility of biomarkers in the diagnosis and therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011 May;140(6):1817-1826.e2.