Месалазин при хроническом колите

Результаты 3 фазы мультицентрового плацебо-контролируемого исследования.

Введение

Коллагенозный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника, характеризующееся длительно текущей водянистой диареей с наличием незначительных эндоскопических изменений (иногда, их полным отсутствием – именно поэтому это заболевание относят к микроскопическим колитам). У многих пациентов могут встречать также абдоминальная боль, ночная диарея, недержание кала и похудание, которые значительно снижают качество их жизни.

Согласно данным последних эпидемиологических исследований из Европы и Северной Америки, число больных неуклонно растет, но их точное количество оценить достаточно сложно, учитывая тот факт, симптомы коллагенозного колита схожи с таковыми при синдроме раздраженного кишечника (СРК) и функциональной диареи.

Существует небольшое количество исследований, в которых изучалась эффективность будесонида для лечения коллагенозного колита, поэтому говорить об их достоверности достаточно сложно, с другой стороны в терапии данного заболевания было предложено использовать месалазин, поэтому представляется интересным проведение исследования, которое сможет дать ответ на вопрос – какой же именно препарат следует выбирать: месалазин или будесонид?

Материалы и методы

В 3 фазу рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проводимого в 31 медицинских центрах в Германии. Дании, Литве, Испании и Великобритании, включались пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 80 лет.

Критериями включения являлись: >4 раз водянистый или сухой стул не менее 4-х раз в неделю, >3 раз стул в день в течение последних 7 дней (антидиарейные препараты не должны были быть использованы в течение двух последних недель), хроническая диарея в течение не менее 3-х последних месяцев, наличие данных колоноскопии, проведенной в течение последних 12 недель, гистологически подтвержденный коллагенозный колит (толщина коллагенового слоя >10 мкм, дегенеративные изменения в поверхностном эпителии).

В качестве критериев исключения выступали: другие заболевания толстой кишки (полипы диаметром более 2 см, опухолевые поражения, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, ишемический колит), частичная резекция толстой кишки, инфекционная диарея, целиакия (исключенная по данным морфологического исследования и анализов крови), применение иммунносупрессивных препаратов, антибиотиков, салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов в течение последних 4-х недель, наличие печеночной и почечной недостаточности, язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки в стадии обострения, беременность и кормление грудью.

Пациенты, соответствующие критериям включения, были рандомизированы в 3 группы: первая получала будесонид (Буденофальк) 9 мг 1 раз в день за 30 минут до завтрака, вторая – месалазин (Салофальк) 3 г 1 раз в день утром и третья – плацебо в течение 8 недель.

Всем пациентам проводилась колоноскопия с биопсией через 8 недель после начала лечения. Гистологическая ремиссия оценивалась по толщине коллагенового слоя ≤10 мкм, отсутствию воспаления в собственной пластинке слизистой.

Первичной конечной точкой исследования являлась клиническая ремиссия на 8 неделе, определяемая по кратности стула ≤3 раз в день в течение последней недели.

Вторичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 8 неделе оцениваемая по критериям Hjortswang-Criteria of disease activitу (стул

Результаты

В исследование было включены 92 пациента (30 получали будесонид, 25 – месалазин и 37 – плацебо).

Через 8 недель от начала исследования, процент пациентов, находящихся в клинической ремиссии был выше в группе будесонида (80,0%) по сравнению с плацебо (59,5%), Р= 0,072 и месалазином (44,0%), Р=0,0035.

Согласно критериям Hjortswang-Criteria, клиническая ремиссия на фоне применения будесонида также встречалась чаще, чем при использовании месалазина и плацебо (80,0% по сравнению с 32,0% (P

Анализ также продемонстрировал, что будесонид значительно снижает кратность водянистого стула в неделю с 29.7 до 2.4 (P

Гистологическое исследование, выполненное через 8 недель, показало, что ремиссия наблюдалась у 87% пациентов, которым назначался будесонид, 50% больных из контрольной группы и 45% пациентов, получавших месалазин (P = 0,0106). При этом, гистологическая ремиссия отмечалась у 78% больных имеющих клиническую ремиссию на фоне лечения будесонидом.

Безопасность

Нежелательные лекарственные реакции встречались практически с одинаковой частотой во всех группах (47% в группе будесонида, 68% в группе месалазина и 54% – в контрольной).

Самыми часто выявляемыми побочными реакциями были: головная боль (будесонид – 13%, месалазин – 16%, плацебо – 11%), назофарингит (будесонид – 13%, месалазин – 12%, плацебо – 14%) и диспепсия (будесонид – 10%, месалазин – 12%, плацебо – 3%).

Заключение

Применение будесонида в таблетированной форме (9 мг в день) является безопасным и эффективным для короткого курса лечения коллагенозного колита. По результатам исследования оральный месалазин (3 г в день) показал свою неэффективность.

Источник: Stephan Miehlke, Ahmed Madisch, Limas Kupcinskas, Dalius Petrauskas, Günter Böhm, Hans-Joachim Marks, Michael Neumeyer, Torben Nathan, Fernando Fernández-Bañares, Roland Greinwald, Ralf Mohrbacher, Michael Vieth, Ole K. Bonderup. Budesonide Is More Effective Than Mesalamine or Placebo in Short-term Treatment of Collagenous Colitis. Gastroenterology. Volume 146, Issue 5, Pages 1222–1230.e2, May 2014.

Описание и состав препарата

«Сульфасалазин» иногда продается в виде порошка (в полиэтилене, весом от 50 г), но зачастую встречаются в аптеках и таблетки. Каждая из них содержит в себе фармацевтическую субстанцию сульфасалазин в количестве 500 мг, обернутую в повидон (нерастворимая форма низкомолекулярного соединения), и дополнительные составляющие. Таблетки запечатаны в блистеры по 10 штук. На аптечных прилавках можно встретить упаковки по 1 или 5 блистеров. «Сульфасалазин» в свечах не производится.

Свойства лекарственного средства

«Сульфасалазин» – антимикробный и снимающий воспаление препарат, который выборочно аккумулируется в соединительных покровах кишечника. Около 70% его содержимого преобразуется в аминосалициловую кислоту (5-АСК), которая отвечает за борьбу с воспалительными очагами, и сульфапиридин – антимикробное, бактериостатическое вещество. Более 30% сульфасалазина поглощается из прямой кишки в неизменном виде.

Наибольшее накопление сульфасалазина отмечается через 4-11 часов после приема таблеток. Время полувыведения всех составляющих составляет около 8-12 часов. Полный процесс происходит с помощью кишечника, почек и длится до трех суток.

Показания к использованию и краткое описание заболеваний

«Сульфасалазин» прописывают для лечения кризов и профилактики язвенного колита, болезни Крона и ревматоидного артрита.

Язвенный колит

Хроническое заболевание, выраженное в изъязвлении слизистой толстого кишечника. Его рецидивы проявляются в частом жидком стуле с вкраплениями крови или слизи и резями в животе. Причины возникновения недуга до конца не изучены, но специалистами рассматривается влияние некоторых факторов:

• генетическая предрасположенность;
• нарушение иммунных процессов в организме;
• проникновение инфекции (хотя вирусы или бактерии, ответственные за развитие болезни, на сегодняшний день не выявлены).

Болезнь Крона

Хронический рецидивирующий недуг, выраженный воспалительными очагами любой части желудочно-кишечного тракта. Этот процесс затрагивает все слои кишечной стенки. Изъязвления пронизывают мышечный слой и поражают окружающую клетчатку. Это способствует образованию свищей и спаек между поврежденным участком кишечника и органами, находящимися по соседству. При болезни Крона здоровые участки чередуются с воспаленными зонами.

Общие проявления болезни (невзирая на локализацию):

• боли в животе (особенно после приема пищи и перед дефекацией);
• жидкий стул (присутствие кровяных выделений зависит от зоны поражения);
• лихорадка;
• уменьшение массы тела.

Источники развития заболевания полностью не известны, но возможно влияние наследственности, бактериальной инфекции и иммунных сбоев.

Язвенный колит и болезнь Крона являются предвестниками образования раковой опухоли.Предельно допустимая дневная норма у взрослых – 8 г, у детей – 2 г.

Ревматоидный артрит

Представляет собой хроническое воспаление соединительной ткани, затрагивающее в первую очередь суставы. Как правило, недуг сначала поражает кисти рук. В более запущенной форме возможны и другие проявления: поражение кожи, легких, почек, глаз, ЦНС, сердечно-сосудистой системы и крови.

Критерии диагностики, на которые ориентируются медицинские специалисты:

• скованность суставов после сна;
• артрит наблюдается в трех сочленениях и более;
• симметричность артрозных проявлений;
• наличие ревматоидных узелков;
• трансформация на рентгенограммах кистей и лучезапястных суставов;
• изменения в сыворотке крови.

Ревматоидный артрит относится к недугам с неизвестным происхождением, но влияние иммунной системы, перенесенных инфекций и родительских генов может усугубить клиническую картину.

Противопоказания к применению

«Сульфасалазин» нельзя принимать при повышенной восприимчивости к любым составляющим и производным препарата. Необходимо обязательно поставить в известность своего врача о причинах, которые делают невозможным применение данного лекарственного средства:

• порфирия (нарушение в процессах синтеза гемоглобина);
• гранулоцитопения (снижение количества гранулоцитов в крови);
• апластическая анемия (угнетение клеточного роста в костном мозге);
• врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (фермент со сниженной активностью, уменьшает энергетические запасы клетки, приводит к ее распаду и формированию болезни Госпела);
• заболевания печени;
• дети до шести лет и весом менее 35 кг;
• тяжелая проходимость мочевыводящей системы или кишечника;
• период лактации.

«Сульфасалазин» необходимо пить с предосторожностью беременным и людям с патологической гиперреактивностью бронхов или сверхчувствительной иммунной системой.

Беременность и грудное вскармливание

Беременным женщинам препарат нужно пить исключительно по назначению врача и в минимальных лечебных количествах. «Сульфасалазин» подавляет всасывание и усвоение витамина B9, что приводит к его недостаточности. В последней трети беременности желательно совсем исключить его употребление из-за угрозы формирования ядерной желтухи и интоксикации ЦНС у плода.

Большая концентрация производных «Сульфасалазина» в материнском молоке угрожает здоровью ребенка и ведет к негативным последствиям.

Схема дозировки

Согласно аннотации препарат нужно принимать после употребления пищи, запивая водой или молоком. При язвенном колите и болезни Крона взрослым в период криза назначают следующую дозировку по дням:

Для профилактики обострений взрослым пациентам назначают не более 1,5-2 г в день. Детям от 10 лет и весом от 35 кг во время криза прописывают по 0,5 г четырежды в день. Специалисты не рекомендуют применение «Сульфасалазина» для профилактики обострений детям младше 16 лет и весом до 65 кг.

Предельно допустимая дневная норма у взрослых – 8 г, у детей – 2 г.

Ревматоидный артрит у взрослых лечится по следующей схеме: с первого дня приема по 1 таблетке в сутки, с восьмого – по 1 таблетке дважды и с пятнадцатого – по 1 таблетке трижды. В дальнейшем доза может повышаться до 1,5-3 г в день. Результаты лечения становятся заметны по истечении двух месяцев непрерывного приема «Сульфасалазина». Курс медикаментозной терапии длится не менее полугода.

Лечение детей начинать нужно с минимальной дозировки – 250 мг в день (по 125 мг за два приема). Количество препарата необходимо понемногу повышать под контролем лабораторных исследований до назначенного терапевтического объема.

Рекомендуемые дозы для детей по годам и массе тела:

Предельная дневная норма для детей – 30-40 мг на 1 кг веса. Клинический результат наступает к концу первого-второго месяца непрерывного приема.

Побочные явления

Нежелательные эффекты во время приема «Сульфасалазина» зачастую возникают при ревматоидном артрите. Усугубляет последствия медленный метаболизм: фармацевтическая субстанция и ее метаболиты частично разрушаются в процессе синтеза, накапливаются в плазме крови и плохо выводятся из организма.

Возможные побочные реакции организма на применение «Сульфасалазина»:

• кожные покровы: высыпания, зуд, покраснения, повышение чувствительности к ультрафиолету, отеки;
• ЦНС: мигрень, слабость, судороги, расстройство сна, угнетенное состояние, поражение периферических нервов, нарушение координации;
• ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, рези в животе, воспаление поджелудочной железы, медикаментозное воспаление печени;
• органы дыхания: одышка, кашель, поражение легочной ткани;
• кроветворная система: понижение уровня лейкоцитов и/или нейтрофилов, анемия, уменьшение количества тромбоцитов и свертывающего фактора протромбина;
• мочеполовая система: выделение белка с мочой, задержка солей в почках, снижение количества спермы у мужчин;
• аллергические реакции: увеличение лимфоузлов, анафилактический шок, затруднение теплоотдачи (перегрев), окрашивание мочи в оранжевый цвет.

Развитие побочных эффектов зависит от дозировки лекарства и индивидуальной чувствительности. Легкие нарушения проходят при временной отмене препарата, выраженные и стойкие реакции требуют полной отмены.

До начала терапии «Сульфасалазином» необходимо сделать развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой, общий анализ мочи (исследование работы почек) и печеночные пробы. На первоначальном этапе лечения анализы нужно повторять дважды в месяц, дальше – по клиническим показателям. Периодически нужно определять степень содержания сульфапиридина в сыворотке крови, так как высокие показатели (больше 50 мкг/мл) несут в себе угрозу интоксикации организма.

«Сульфасалазин» препятствует усвоению витамина B9, что вызывает расстройства в работе кровеносной системы.

Передозировка

При передозировке могут наблюдаться следующие признаки: тошнота, рвота, желудочное расстройство и рези в животе. В очень серьезных ситуациях вероятны реакции со стороны ЦНС. Для отслеживания процесса восстановления после передозировки нужно наблюдать за данными о количестве сульфапиридина в сыворотке крови.

Действия при передозировке: промывание желудка и применение слабительных средств. Если нет нарушений в работе почек, необходимо выпить большое количество воды.

Взаимодействие с иными препаратами

Возможно повреждение костного мозга и развитие лейкемии при совместном употреблении «Азатиоприна», «Тиопурин 6-меркаптопурина» или его структурных аналогов. Прослеживается понижение всасывания и усвоения витамина B9 и «Дигоксина» при их использовании вместе с «Сульфасалазином».

Аналоги препарата

Полным структурным аналогом «Сульфасалазина» является «Сульфасалазин ЕН». Единственное отличие заключается в кишечнорастворимой оболочке ЕН. Схожие по своим показателям, но на основе иных действующих веществ – таблетированные препараты: «Азатиоприн», «Месакол», «Салофальк», «Пентаса», «Месалазин», «Мезавант», «Асакол», «Кансалазин».

Таблетки «Сульфасалазин» помогают в борьбе с некоторым кишечным заболеваниями. Также они борются с опасными воспалительными недугами: язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит. «Суфасалазин» выпускают только в виде таблеток и порошка.