Кандидоз после эрадикации хеликобактер

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Сейчас мы передаем слово профессору Юрию Павловичу Успенскому. Юрий Павлович расскажет о хеликобактер пилори и о грибах рода Candida, что их объединяет у гастроэнтерологического больного.

Юрий Павлович Успенский, профессор, доктор медицинских наук:

– Дорогие коллеги, мы с вами прекрасно знаем, что благодаря эпохальному открытию колоссальной роли пилорического хеликобактера в развитии хронического гастрита, язвенной болезни, рака желудка, уже к концу 90-х годов стало очевидным, что количество вновь выявленных случаев язвенной болезни уменьшается, что даже дало возможность гастроэнтерологам заявить о том, что XX век – это век уходящей язвенной болезни, а XXI – это век рождающейся гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Однако, к сожалению, тенденции последнего времени оказались не столь оптимистичны и основные проблемы связаны все-таки с уменьшающейся эффективностью эрадикационной терапии. Причины этого лежат в плоскости возрастающей резистентности хеликобактер пилори к антибактериальным препаратам, которые входят в состав схем традиционной эрадикационной терапии.

Так один из патриархов, профессор Мегро (F.Megraud), отметил, что резистентность к кларитромицину, согласно молекулярно-генетическим методам, в Европе достигает 46%. Что же происходит при этом? При этом происходит драматическое снижение эффективности эрадикационной терапии, которая не превышает 18%. Что касается Российской Федерации, то диапазон вариаций резистентности к кларитромицину весьма широк. Почему-то в нашем северо-западном регионе наиболее высока резистентность к кларитромицину в Санкт-Петербурге. Причем это были абсолютно независимые исследования: педиатрический анклав профессора Корниенко Е.А., наши исследования доктора Барышниковой Н.В., исследования института Пастера. Причем были разные методы, и все они дали крайне высокие (более 30%) цифры резистентности к кларитромицину.

Коллеги, говоря о новых антибактериальных препаратах как варианте преодоления резистентности к антибиотикам, повышения эффективности эрадикационной терапии, хотелось бы сказать, что все-таки этот путь достаточно опасный, а может быть, даже и тупиковый, потому что тем самым мы способствуем воспитанию полирезистентных штаммов к антибиотикам хеликобактер пилори.

И на самом деле неконтролируемое потребление антибиотиков, это глобальная проблема человечества. Не столь давно, 18 ноября 2012 года, состоялся Европейский день осведомленности о проблеме резистентности и потребления антибиотиков, когда была предложена мировая стратегия борьбы с распространением резистентных форм микроорганизмов.

Что же делать в этих условиях? В этих условиях надо руководствоваться теми соображениями, что, как писал великий испанский драматург Лопе де Вега: «Прогресс – это лучшее, а не только новое». Татьяна Львовна сегодня уже упоминала о том, что имеет место определенный ренессанс ныне схем эрадикации на основе препаратов висмута как в терапии первой, так и второй линий эрадикации пилорического хеликобактера. Действительно, препараты висмута обладают рядом преимуществ, связанных как с собственным антихеликобактерным действием, так и с цитопротективным эффектом, положительным влиянием на качество формированного послеязвенного рубца. К висмуту отсутствует первичная и не формируется вторичная резистентность, он не оказывает отрицательного воздействия на состав кишечной микрофлоры. А по данным профессора А.И. Парфенова в ряде случаев действует как кишечный антисептик, подавляя рост условно патогенных организмов, и он не вызывает развития антибиотико-ассоциированной диареи.

Непосредственное влияние препаратов висмута на хеликобактер пилори было продемонстрировано в виде целого ряда грамотно организованных исследований, и связаны были эти действия с блокированием адгезии хеликобактера с прямым ингибированием энзимов и уреазы этого микроорганизма.

Кроме того, в последние годы утвердилась концепция активно разрабатываемой школы профессора Кононова в Омске о том, что даже в случае успешно проведенной эрадикационной терапии формируется воспалительный инфильтрат (из-за продукции цитокинов, из-за продукции активных форм кислорода), и он сохраняется достаточно долго – от 1 до 12 месяцев. Поэтому и в этой связи включение препаратов висмута в комплекс эрадикационной терапии является оправданным с клинической точки зрения, потому что при этом происходит подавление ассоциированного воспаления из-за уменьшения продукции цитокинов, увеличения продукции цитопротективных простагландинов, и, соответственно, увеличение эпидермального фактора роста.

Такой классик хеликобактериологии как Питер Мальфертейнер (P. Malfertheiner) в одной из своих работ заявил, что добавление висмута к терапии первой линии может сохранять высокую эффективность эрадикации даже при резистентных штаммах. При этом не требуется мониторинг растущей резистентности к «Кларитромицину».

Какая же висмутсодержащая схема эрадикации является предпочтительной? Право на существование имеет и та схема, о которой мы сейчас говорили, когда висмут добавляется к стандартной терапии, и 10-дневная схема, о которой говорила Татьяна Львовна (висмут, метронидазол, тетрациклин и ингибитор протонного насоса). Все они обеспечивают достаточно высокий и эффективный уровень эрадикации.

А какая же связь между пилорическим хеликобактером и грибами рода Candida? Согласно нашим исследованиям, оказалось, что у одних и тех же больных экспрессируются гены, которые кодируют как факторы патогенности хеликобактер пилори, так и факторы адгезии и инвазии грибов рода Candida. А грибы рода Candida albicans действительно обладают факторами вирулентности, факторами адгезии, инвазии. Связь между концентрацией грибов рода Candida в толстой кишке и степенью обсемененности хеликобактер пилори антрального отдела желудка достаточно четко выражена и была продемонстрирована еще 10 лет назад в работах М.М. Захарченко.

Что происходит под влиянием антибактериальной терапии с грибами рода Candida? Их популяция неуклонно растет как следствие прямого стимулирующего действия (есть данные, что больные с кандидемией, то есть с кандидосепсисом, получали 4 и более антибиотиков), а также вследствие ингибирующего влияния на бактерии-антагонисты грибов рода Candida.

Что же такое грибы рода Candida? Посмотрите, вот эти данные показывают, что, оказывается, это транзиторные микроорганизмы, они обнаруживаются и в мороженом, и в других кисломолочных и молочных продуктах. То есть, на первый взгляд, нет ничего страшного в их присутствии, они транзитом проходят через организм человека. Но так происходит лишь тогда, когда иммунологическая реактивность макроорганизма достаточно высока. А если она низка, если это человек, страдающий иммунодефицитом, получающий гормональную терапию, если это ослабленный больной, тогда реален риск инвазии грибов рода Candida в слизистой оболочке, развития кандидоза пищевода, толстой кишки, транслокации микроба через кишечную стенку вплоть до развития кандидемии и кандидосепсиса.

В ряде случаев при пониженной иммунной резистентности макроорганизма инвазивный кандидоз не развивается, но возможно развитие неинвазивного кандидоза, когда увеличивается концентрация грибов рода Candida в просвете кишечника. Но и при этом ситуация далека от благополучной, потому что в этих условиях имеет место сенсибилизация, интоксикация организма, формирование вторичного иммунодефицита и присоединение микст-инфекции. Потому что грибы рода Candida обладают целым рядом ферментных, полисахаридных и иных факторов агрессии и патогенности.

Критерием диагностики неинвазивного кандидоза кишечника и повышенной пролиферации грибов рода Candida является снижение числа нормобиоты ниже 100 миллионов колониеобразующих единиц на грамм фекалий и рост грибов рода Candida ssp. при посеве кала выше 1000 колониеобразующих единиц на грамм фекалий.

Наличие тесной патогенетической взаимосвязи между грибами и хеликобактером подтверждает то, что в 98% образцов грибов рода Candida, выделенных из слизистой, детектируется хеликобактер пилори. И в большинстве образцов содержится ген острова патогенности cag A.

В другой работе показано, что также из грибов, выделенных из ротовой полости, идентифицируется присутствие генов хеликобактер пилори и почти в 100% случаев наблюдается гомологичность между генами грибов и генами контрольной популяции хеликобактера.

Согласно отечественной работе у детей с HP-ассоциированным гастродуоденитом с возрастом увеличивается число высокопатогенных штаммов микроорганизма хеликобактер пилори. Но при этом имеется сопряженность роста таких штаммов с увеличением гена sap2. Это ген, который кодирует синтез фактора вирулентности грибов рода Candida с 41,2% до 100% у детей, достигших 17-18 лет.

Таким образом, в последние годы сформировалась концепция, что дрожжеподобные микромицеты являются естественным биологическим резервуаром для грибов рода Candida. То есть что же при этом происходит? Татьяна Львовна уже говорила сегодня о стратегиях выживания пилорического хеликобактера. Но они не ограничиваются одной лишь уреазной активностью. Дело в том, что хеликобактер – это вообще весьма уязвимый организм, крайне чувствительный и к температурным условиям, и к пищевым, и желчным детергентам. Поэтому для своего выживания он способен пенетрировать капсулу и клеточную стенку гриба рода Candida, адгезировать плазменную мембрану гриба с образованием вакуоли и располагаться внутри этого организма, приобретая устойчивость к изменяющимся условиям среды, в том числе температурным, пищевым и желчным детергентам.

Вот и очень интересная работа, которая была выполнена 10 лет назад. Она показывает, что взаимоотношения между грибами и хеликобактером являются, по сути, эквипотенциальными. Их такая комбинация увеличивает и вирулентность грибов рода Candida. А проведенная эрадикационная терапия, даже в случае своей успешности, достоверно уменьшает частоту выявления хеликобактера в желудке, но увеличивает частоту выявления грибов рода Candida.

Что же делать в этой ситуации? По всей видимости, необходим поиск инновационных подходов к диагностике коррекции кандидозы такого рода пациентов. И сложность заключается в том, что среди традиционно принятого в гастроэнтерологии методов лечения, методы, направленные на предотвращение экспансии Candida spp., по сути, отсутствуют. Равно как и отсутствует антикандидозная активность у всех антибактериальных средств, входящих в состав классической эрадикационной терапии. А между тем такие пути необходимо искать, потому что грибы, как мы уже с вами говорили, способны помимо кишечника заселять другие анатомические и экологические ниши организма и в полной мере проявлять свои патогенные свойства.

К путям минимизации риска развития и прогрессирования кандидоза органов пищеварения при использовании эрадикационной терапии можно отнести исключение из эрадикационного комплекса антибиотика с потенциально высокой резистентностью к ним и включение в терапию первой линии препаратов висмута. Кроме того, у ряда пациентов требуется дополнительное назначение нерезорбцируемых антимикотических препаратов.

К старым препаратам такой генерации относился и относится, например, «Нистатин». Однако этот препарат все-таки нельзя в современных условиях считать средством выбора, потому что он обладает широким спектром побочных эффектов, у него целый ряд противопоказаний, в том числе язвенная болезнь, панкреатиты, беременность и лактация.

И достойной альтернативой, которая обладает всеми преимуществами и лишена всех недостатков препаратов этой группы, является «Пимафуцин» («Натамицин») – противомикробный полиеновый антимикотик, который действует только внутри просвета кишечной стенки. В отличие от «Нистатина», к «Натамицину» не приобретается резистентность даже при длительном применении. Этот препарат выпускается в кишечнорастворимой оболочке, следовательно, он защищен от разрушения в кислой желудочной среде. Как уже говорилось, его можно применять в период беременности, детям в любом возрасте по одной таблетке (100 мг) 4 раза в день, как правило, в течение 5-10 дней.

Гинекологи хорошо знают этот препарат, «Пимафуцин», активно применяют его в своей клинической практике. Но поскольку экологические ниши и эндобиоценозы человека, по сути, как сообщающиеся сосуды, то имеется необходимость при наличии кандидоза, например, той же молочницы, в обязательном порядке выявлять наличие кандидоза органов пищеварения и применять соответствующие усилия для исправления этой ситуации.

Каковы же категории пациентов, которым показаны дополнительные включения в состав комплекса эрадикационной терапии антимикотика «Пимафуцина» или его назначения в течение 7-10 дней после проведения эрадикации? Это больные, у которых определяются клинико-лабораторные критерии кандидоза; это больные, которым уже проводилась эрадикационная терапия; которым проводилась курсовая антибактериальная терапия по разным поводам; иммунодефицитные пациенты, больные, получающие лучевую или гормональную терапию; больные, у которых выявляются признаки кандидоза других органов пищеварения.

Конечно же, «Пимафуцин» («Натамицин») отсутствует как в международных, так и в российских рекомендациях, но наша медицина не догматична, она развивается соответственно клиническим потребностям наших пациентов. Совсем недавно еще мы не говорили о том, что пробиотики могут использоваться в хеликобактериологии, а согласно IV Маастрихтскому соглашению пробиотики могут использоваться в качестве адъювантной терапии, для повышения безопасности терапии.

Пока же позвольте сделать заключение о том, что кандидоз органов пищеварения – это междисциплинарная проблема и для ее решения нужна интеграция усилий гастроэнтерологической и микологической службы. Высокое представительство грибов рода Candida в составе желудочно-кишечной микрофлоры связано с плотностью бактериального обсеменения и вирулентностью микроорганизма в хеликобактер пилори. Перспективным же путем повышения эффективности и безопасности эрадикационной терапии, а также элиминации грибов рода Candida и профилактики прогрессирования кандидоза органов пищеварения является дополнительное включение в схемы эрадикационной терапии тем контингентам пациентов, о которых мы с вами выше говорили, препаратов висмута и нерезорбцируемых антимикотиков.

Спасибо за внимание.