Камни в почках паратгормон

Действие паратгормона на почки

В дистальном нефроне расположены как рецепторы паратгормона, так и кальциевые рецепторы, что позволяет внеклеточному Са++ оказывать не только прямой (через кальциевые рецепторы), но и опосредованный, (через модуляцию уровня паратгормона в крови) эффект на почечный компонент кальциевого гомеостаза. Внутриклеточным медиатором действия паратгормона выступает ц-АМФ, экскреция которого с мочой является биохимическим маркером активности околощитовидных желез. Почечные эффекты действия паратгормона включают:

1. увеличение реабсорбции Са++ в дистальных канальцах (в то же время при избыточном выделении паратгормона экскреция Са++ с мочой возрастает из-за увеличения фильтрации кальция вследствие гиперкальциемии);
2. увеличение экскреции фосфата (действуя на проксимальные и дистальные канальцы, паратгормон ингибирует Na-зависимый транспорт фосфата);
3. увеличение экскреции бикарбоната из-за угнетения его реабсорбции в проксимальных канальцах, что приводит к ощелачиванию мочи (а при избыточной секреции паратгормона – к определенной форме тубулярного ацидоза вследствие интенсивного выведения из канальцев щелочного аниона);
4. увеличение клиренса свободной воды и, тем самым, объема мочи;
5. увеличение активности витамин D-la-гидроксилазы, синтезирующей активную форму витамина D3, которая катализирует механизм всасывания кальция в кишечнике, таким образом влияя на дигестивную составляющую обмена кальция.

Соответственно с выше изложенным при первичном гиперпаратиреозе вследствие избыточного действия паратгормона его почечные эффекты будут проявляться в виде гиперкальцийурии, гипофосфатемии, гиперхлоремического ацидоза, полиурии, полидипсии и увеличенной экскреции нефрогенной фракции цАМФ.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Действие паратгормона на кости

Паратгормон оказыает как анаболический, так и катаболический эффекты на костную ткань, которые могут быть разграничены как ранняя фаза действия (мобилизация Са++ из костей для быстрого восстановления баланса с внеклеточной жидкостью) и поздняя фаза, во время которой стимулируется синтез костных ферментов (таких как лизосомальные энзимы), промотирующих резорбцию и ремоделирование костной ткани. Первичной точкой приложения паратгормона в костях являются остеобласты, так как остеокласты, по-видимому, не имеют рецепторов паратгормона. Под действием паратгормона остеобласты вырабатывают разнообразные медиаторы, среди которых особое место занимают провоспалительный цитокин интерлейкин-6 и фактор дифференцировки остеокластов, оказывающие мощное стимулирующее действие на дифференциацию и пролиферацию остеокластов. Остеобласты могут также тормозить функцию остеокластов, вырабатывая остеопротегерин. Таким образом, резорбция костей остеокластами стимулируется опосредованно через остеобласты. При этом увеличивается высвобождение щелочной фосфатазы и экскреция с мочой гидроксипролина – маркера разрушения костного матрикса.

Уникальное двойственное действие паратгормона на костную ткань было открыто еще в 30-е годы XX века, когда удалось установить не только резорбтивное, но и анаболическое действие его на костную ткань. Однако лишь 50 лет спустя на основе экспериментальных исследований с рекомбинантным паратгормоном стало известно, что длительное постоянное влияние избытка паратгормона оказывает остеорезорбтивное действие, а пульсовое интермиттирующее поступление его в кровь стимулирует ремоделирование костной ткани [87]. На сегодняшний день только препарат синтетического паратгормона (teriparatide) обладает лечебным эффектом в отношении остеопороза (а не просто приостанавливает его прогрессирование) из числа разрешенных к применению FDA США.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Действие паратгормона на кишечник

Пратгормон не оказывает прямого действия на желудочно-кишечную абсорбцию кальция. Эти эффекты его опосредуются через регуляцию синтеза активного (l,25(OH)2D3) витамина D в почках.

Другие эффекты паратгормона

В опытах in vitro были обнаружены и другие эффекты паратгормона, физиологическая роль которых еще не вполне понятна. Так, выяснена возможность изменения кровотока в сосудах кишечника, усиления липолиза в адипоцитах, увеличения глюконеогенеза в печени и почках.

Витамин D3, уже упомянутый выше, является вторым сильным гуморальным агентом в системе регуляции кальциевого гомеостаза. Его мощное однонаправленное действие, вызывающее повышение всасывания кальция в кишечнике и увеличение концентрации Са++ в крови, оправдывает другое название этого фактора – гормон D. Биосинтез витамина D представляет собой сложный многоэтапный процесс. В крови человека могут одновременно находиться около 30 метаболитов, дериватов или предшественников наиболее активной 1,25(ОН)2-дигидроксилированной формы гормона. Первым этапом синтеза является гидроксилирование в положении 25 углеродного атома стирольного кольца витамина D, который или поступает с пищей (эргокальциферол) или образуется в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей (холекальциферол). На втором этапе происходит повторное гидроксилирование молекулы в положении 1а специфическим ферментом проксимальных почечных канальцев – витамин D-la-гидроксилазой. Среди множества дериватов и изоформ витамина D лишь три обладают выраженной метаболической активностью – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 и l,25(OH)2D3, однако только последний действует однонаправленно и в 100 раз сильнее остальных вариантов витамина. Действуя на специфические рецепторы ядра энтероцита, витамин Dg стимулирует синтез транспортного белка, осуществляющего перенос кальция и фосфата через клеточные мембраны в кровь. Обратная отрицательная связь концентрации 1,25(ОН)2 витамина Dg и активности lа-гидроксилазы обеспечивает ауторегуляцию, не допускающую переизбытка активного витамина D4.

Существует также умеренный остеорезорбтивный эффект витамина D, который проявляется исключительно в присутствии паратгормона. Витамин Dg оказывает также тормозящее дозозависимое обратимое действие на синтез паратгормона околощитовидными железами.

Кальцитонин является третьим из основных компонентов гормональной регуляции обмена кальция, однако действие его намного слабее предыдущих двух агентов. Кальцитонин представляет собой 32 аминокислотный белок, который секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы в ответ на повышение концентрации внеклеточного Са++. Его гипокальциемическое действие осуществляется через ингибирование активности остеокластов и увеличение экскреции кальция с мочой. До сих пор физиологическая роль кальцитонина у человека окончательно не установлена, так как оказываемый им эффект на кальциевый обмен является незначительным и перекрывается другими механизмами. Полное отсутствие кальцитонина после тотальной тиреоидэктомии не сопровождается физиологическими отклонениями и не требует заместительной терапии. Значительный избыток этого гормона, например, у больных медуллярным раком щитовидной железы, не приводит к существенным нарушениям кальциевого гомеостаза.

Регуляция секреции паратгормона в норме

Основным регулятором скорости секреции паратгормона является внеклеточный кальций. Даже небольшое снижение концентрации Са++ в крови вызывает мгновенное увеличение секреции паратгормона. Этот процесс зависит от выраженности и длительности гипокальциемии. Первичное кратковременное снижение концентрации Са++ приводит к высвобождению накопленного в секреторных гранулах паратгормона в течение первых нескольких секунд. Через 15-30 мин длительности гипокальциемии увеличивается также истинный синтез паратгормона. Если стимул продолжает действовать, то в течение первых 3-12 часов (у крыс) наблюдается умеренное повышение концентрации матричной РНК гена паратгормона. Продолжительная гипокальциемия стимулирует гипертрофию и пролиферацию паратиреоцитов, обнаруживаемую через несколько дней-недель.

Кальций действует на околощитовидные железы (и другие эффекторные органы) через специфические кальциевые рецепторы. Впервые предположил существование подобных структур Brown в 1991г., а позднее рецептор был выделен, клонирован, изучены его функции и распределение. Это первый из рецепторов, обнаруженных у человека, который распознает непосредственно ион, а не органическую молекулу.

Человеческий Са++-рецептор кодируется геном на хромосоме 3ql3-21 и состоит из 1078 аминокислот. Молекула белка-рецептора состоит из большого N-концевого внеклеточного отрезка, центрального (мембранного) ядра и короткого С-концевого внутрицитоплазматического хвоста.

Открытие рецептора позволило объяснить происхождение семейной гипокальциурической гиперкальциемии (обнаружено уже более 30 различных мутаций гена рецептора у носителей этой болезни). Активирующие Са++-рецептор мутации, приводящие к семейному гипопаратиреозу, также были установлены недавно.

Са++-рецептор широко экспрессирован в организме, причем не только на органах, участвующих в метаболизме кальция (околощитовидные железы, почки, С-клетки щитовидной железы, клетки костной ткани), но и на других органах (гипофиз, плацента, кератиноциты, молочные железы, гастрин-секретирующие клетки).

Недавно обнаружен другой мембранный кальциевый рецептор, расположенный на паратиреоцитах, плаценте, проксимальных почечных канальцах, роль которого еще требует дальнейшего изучения кальциевого рецептора.

Среди других модуляторов секреции паратгормона следует отметить магний. Ионизированный магний обладает действием на секрецию паратгормона, подобным действию кальция, но гораздо менее выраженным. Высокий уровень Mg++ в крови (может встречаться при почечной недостаточности) приводит к угнетению секреции паратгормона. В то же время гипомагнезиемия вызывает не увеличение секреции паратгормона, как следовало бы ожидать, а парадоксальное ее снижение, что, очевидно, связано с внутриклеточным угнетением синтеза паратгормона при недостатке ионов магния.

Витамин D, как уже говорилось, также непосредственно влияет на синтез паратгормона через генетические транскрипционные механизмы. Кроме того, 1,25-(ОН) D супрессирует секрецию паратгормона при низком сывороточном кальции и увеличивает внутриклеточную деградацию его молекулы.

Другие гормоны человека оказывают определенное модулирующее действие на синтез и секрецию паратгормона. Так, катехоламины, действуя в основном через 6-адренэргические рецепторы, усиливают секрецию паратгормона. Это особенно выражено при гипокальциемии. Антагонисты 6-адренорецепторов в норме снижают концентрацию паратгормона в крови, однако при гиперпаратиреозе этот эффект оказывается минимальным в силу изменения чувствительности паратиреоцитов.

Глюкокортикоиды, эстрогены и прогестерон стимулируют секрецию паратгормона. Кроме того, эстрогены могут модулировать чувствительность паратиреоцитов к Са++, влияют стимулирующе на транскрипцию гена паратгормона и его синтез.

Секреция паратгормона регулируется также ритмом его высвобождения в кровь. Так, помимо стабильной тонической секреции установлено пульсовой выброс его, занимающий в общей сложности 25 % всего объема. При остро возникающей гипокальциемии или гиперкальциемии первой реагирует именно пульсовая составляющая секреции, а затем, после первых 30 минут, реагирует и тоническая секреция.