Эндокринопатии и кандидоза синдром

Предполагают, что в основе патогенеза синдрома кандидоза — эндокринопатии лежит аутоиммунный механизм. В отличие от синдрома Шмидта названный синдром проявляется в детском возрасте и характеризуется монилиазом слизистых оболочек и кожи, диабетом (редко), гипопаратиреозом и остро протекающей недостаточностью надпочечников. Иногда появляются органоспецифические антитела к различным эндокринным железам, развиваются пернициозная анемия, спру, хронический активный гепатит и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Клеточная иммунная реакция на Candida albicans нарушена; у некоторых больных отмечают более генерализованную анергию. Причинно-следственные взаимоотношения между монилиазной инфекцией и эндокринопатией не установлены. Синдром встречается у сиблингов, иногда в случае браков между близкими родственниками, и может наследоваться как аутосомно-рецессивный признак. Ассоциации с системой HLA не обнаружены, но у больных может наблюдаться недостаточность иммуноглобулина А и гипергаммаглобулинемия. Функция супрессорных Т-клеток может быть нарушена, но иммунологический профиль варьирует даже у сибсов. Грибковая инфекция обычно резистентна к обычным химиотерапевтическим средствам, хотя при сочетании кетоконазола с фактором переноса отмечалась частичная ремиссия. Смягчение проявлений кандидоза не влияет на течение эндокринопатии, коррекцию которой осуществляют при помощи обычной заместительной терапии.

Липодистрофические синдромы

Липодистрофические синдромы описаны в гл. 318. Они часто сопровождаются инсулинорезистентным диабетом, повышением содержания гормона роста и нередко поликистозной болезнью яичников, акромегалией и болезнью Кушинга.

Сахарный диабет, несахарный диабет и атрофия зрительных нервов

Этот синдром обнаруживается у сибсов и представляет собой редко встречающийся аутосомно-рецессивный дефект. Иногда у больных появляется также нервная глухота. Сахарный диабет юношеского инсулинзависимого типа. Несахарный диабет обычно проявляется у лиц в возрасте до 20 лет. Разнообразные симптомы трудно систематизировать, а лечение заключается в заместительном введении недостающих гормонов.

Таблица 334-1. Состояния, сопровождающиеся полигландулярными проявлениями

Состояние	Клиническая картина	Эндокринопатия	Наследование
гипоталамус— гипофиз	щитовидная железа	околощитовидные железы	поджелудочная железа	надпочечники	гонады
Атаксия-телеангиэктазия	Ранняя атаксия; телеангиэктазия глаз и кожи; иммунная недостаточность	(?) По-разному выраженное снижение гипофизарного резерва			Сахарный диабет	Гипоплазия коркового слоя	Дисгенезия яичников, позднее гона-до бластомы	Аутосомно-рецессивное
Псевдогипопаратиреоз	Низкорослость, укорочение костей пястья и плюсны; округлое лицо; эктопическая кальцификация	По-разному выраженный дефицит всех гормонов гипофиза, включая пролактин	Гипо- или гипертиреоз	Повышение уровня паратиреоидного гормона с нормо-или гипокальциемией	То же		Недостаточность яичников	Вероятно, сцепленное с Х-хромосомой доминантное; гетерогенное
Миотоническая дистрофия	Мышечная дистрофия; преждевременное облысение; психическая отсталость	Нарушения секреции гонадотропинов и гормона роста, обусловленные дефектом цент-ральнь^ интегрирующих механизмов СО	Гипотиреоз		»	То же	Первичная недостаточность	Аутосомно-доминантное
„.,„-ж^,н^»юи»^	^\|.иЯ!\|й’вв\|ЭД^;а»а’1я’.5.	… .^,… ,„•..„ .,,„.,,.	^.,,.-…^.–.^ .			—- -— ————		——————-—————
Синдром Нунан	Низкорослость; птоз; морщинистая шея;стеноз легочной артерии	Гонадотропная недостаточность	Тиреоидит				То же	То же
Синдром Фанкони	Низкорослость; гипоплазия костного мозга; нарушение пигментации кожи; патология лучевой кости	Пангипопитуитаризм			»	Атрофия надпочечников	Атрофия гонад	I Аутосомно-рецессивное
Синдром Вернера	Преждевременное старение всех органов н систем; атрофия кожи; катаракта; ранний остеопороз		Папиллярный рак		»		То же	То же

Синдромы ожирения — гипогонадизма

Несколько, по-видимому, разных синдромом объединяет наличие ожирения, сопровождающегося, как правило, явным сахарным диабетом и гипогонадизмом, первичным или вторичным. Наряду с ожирением, гипогонадотропным гипогонадизмом и (у некоторых больных) сахарным диабетом синдром Бидля — Барде проявляется пигментным ретинитом, полидактилией, отставанием в психическом развитии и почечными аномалиями. Этот синдром имеет много общего с сиидромом Альстрема (пигментный ретинит, нервная глухота, сахарный диабет и первичная недостаточность гонад), что часто порождает ошибки при диагностике. Оба эти состояния наследуются как аутосомно-рецессивные признаки. Однако при синдроме Альстрема у больных не обнаруживают полидактилии и нарушений психического развития. Сходное состояние представляет собой синдром Бимонда, характеризующийся ожирением, сахарным диабетом, вторичным гипогонадизмом и постаксиальной полидактилией, но не пигментной ретинопатией (как в случае синдрома Бидля — Барде и Альстрема), а колобомой радужной оболочки глаза. У больных с синдромом Прадера—Вилли (ожирение, гипогонадизм, гипотония, психическая отсталость) находят также сахарный диабет взрослого типа. Генетическая основа синдромов Бимопда и Прадера— Вилли не выяснена. У некоторых больных с последним заболеванием обнаруживают небольшую делецию 15-й хромосомы.

Хромосомные нарушения с эндокринной недостаточностью (см. гл. 60 и 333)

У больных с синдромом Тернера выявляют гипогонадизм, часто развиваются сахарный диабет и тиреоидит, обусловленные, как полагают, аутоиммунными нарушениями. При синдроме Клайнфелтера наряду с недостаточностью гонад больные также часто страдают сахарным диабетом. При синдроме Дауна все мужчины страдают гипогонадизмом, а большинство женщин отличают нерегулярность менструаций и ранняя менопауза. Кроме того, у таких больных чаще появляются лимфоцитарной тиреоидит и сахарный диабет.

Другие состояние с мультисистемными проявлениями

Существуют и другие редко встречающиеся состояния, для которых настолько характерна патология нескольких эндокринных желез, что составляет существенный аспект синдрома. В некоторых случаях, например при нейрофиброматозе (болезнь Реклингхаузена) н бугорчатом склерозе, отмечают как гипо-, так и гиперфункцию эндокринных желез, поскольку опухоли головного мозга, характерные для данных синдромов, изменяют центральные регуляторные механизмы. По тем же причинам при нейрофиброматозе могут встречаться феохромоцитомы, так как мозговой слой надпочечников имеет то же самое эмбриональное происхождение.

В табл. 334-1 перечислены некоторые состояния, сопровождающиеся нарушением функции многих эндокринных систем. Следует подчеркнуть, что в рамках одного и того же синдрома существует как первичная, так и вторичная недостаточность желез внутренней секреции. Например, у больных с синдромом Нунан, а также среди «здоровых» членов тех же семей наблюдали и гонадотропную недостаточность, и первичную атрофию яичек. Всякий раз когда одно и то же клиническое состояние, например сахарный диабет, встречается при столь различных патологиях, как миотоническая дистрофия и атаксия-телеангиэктазия, молекулярные механизмы, лежащие в его основе, по всей вероятности, неодинаковы. Дальнейшая расшифровка генетических дефектов позволила бы лучше понять природу нарушения эндокринных функций.

Источник

ГЛАВА 10 ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ

Сочетание
нескольких эндокринных заболеваний встречается достаточно часто. Так,
при акромегалии часто развиваются новообразования щитовидной железы, при
синдроме Кушинга – сахарный диабет. Заболевания сразу нескольких
эндокринных желез встречаются при многих наследственных синдромах:
синдром Тернера (гипогонадизм, сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит),
Клайнфелтера (гипогонадизм, сахарный диабет), Дауна (гипогонадизм,
сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит). К классическим и наиболее
типичным полиэндокринопатиям относят аутоиммунные полигландулярные
синдромы и синдромы множественных эндокринных неоплазий.

10.1. АУТОИММУННЫЕ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЕ СИНДРОМЫ

Аутоиммунные
полигландулярные синдромы (АПС) – это первичное аутоиммунное поражение
двух и более периферических эндокринных желез, приводящее к их
недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими
неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза. На основании
клинических и иммуногенетических особенностей выделяют аутоиммунный
полигландулярный синдром l типа (АПС-l) и аутоиммунный полигландулярный
синдром 2 типа (АПС-2) (табл. 10.1 и 10.2).

Табл. 10.1. Аутоиммунные полигландулярные синдромы

Окончание табл. 10.1

10.1.1. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа

Аутоиммунный полигландулярный синдром l-го типа (АПС-l, кандидополиэндокринный синдром, APECED – autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal-dystrophy; MEDAC – multiple endocrine deficiency autoimmune candidiasis) –
редкое заболевание, для которого характерна классическая триада,
описанная Дж. Уайткером: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз,
первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона)
(табл. 10.3). Классической триаде могут сопутствовать первичный
гипогонадизм, значительно реже первичный гипотиреоз, сахарный диабет 1
типа (табл. 10.1 и 10.2).

Этиология

АПС-l
является моногенным аутосомно-рецессивным заболеванием. Ген, различные
мутации в котором приводят развитию АПС-l, расположен на хромосоме 21
(21q22.3). Этот ген, получивший название AIRE (autoimmune regulator – аутоиммунный регулятор), кодирует белок AIRE, который, наиболее вероятно, является регулятором транскрипции.

Патогенез

В
основе патогенеза лежит аутоиммунная деструкция эндокринных желез. При
АПС-l с высокой частотой определяются антитела к ферментам
надпочечникового стероидогенеза P450scc (20,22-десмолаза),

Р450с17
(17α-гидроксилаза) и Р450с21 (21α-гидроксилаза), антитела против
панкреатических β-клеток (к глутаматациддекарбоксилазе и
L-аминоациддекарбоксилазе) и других пораженных тканей.

Табл. 10.2. Сравнительная характеристика аутоиммунных полигландулярных синдромов

Эпидемиология

АПС-l,
являясь казуистически редкой патологией, чаще встречается в финской
популяции, среди иранских евреев и сардинцев, что, вероятно, связано с
длительной генетической изолированностью этих народов. Частота новых
случаев в Финляндии составляет 1 на 25000 населения.

Клинические проявления

АПС-l дебютирует в детском возрасте, несколько чаще встречается у мужчин. В большинстве случаев его первым проявлением является слизисто-кожный кандидоз, развивающийся
в первые 10 лет жизни, при этом наблюдается поражение слизистых
оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей.
На фоне слизисто-кожного кандидоза у большинства пациентов развивается гипо-

паратиреоз (см. п. 8.5). В среднем через 2 года после начала гипопаратиреоза развивается первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (см.
п. 4.5), которая обычно протекает в латентной форме, без выраженной
гиперпигментации кожи и слизистых. У 10-20 % женщин с АПС-l встречается
первичный гипогонадизм, развивающийся в результате аутоиммунной
деструкции яичников (аутоиммунный оофорит); клинически он
проявляется первичной или вторичной аменореей. Нередко на первый план в
клинической картине выходят аутоиммунные неэндокринные заболевания
(аутоиммунный гепатит с исходом в цирроз печени).

Диагностика

♦ Характерное сочетание нескольких эндокринных заболеваний.

♦ При
установленном диагнозе АПС-1 – периодическое обследование пациентов с
целью раннего выявления других компонентов синдрома (гипогонадизм,
сахарный диабет и т.д).

Дифференциальная диагностика

Изолированные спорадические эндокринопатии, являющиеся компонентами синдрома.

Лечение

Заместительная
терапия недостаточности нескольких эндокринных желез. При назначении
заместительной терапии глюкокортикоидами следует иметь в виду, что
передозировка может способствовать декомпенсации гипопаратиреоза и
спровоцировать гипокальциемию.

Прогноз

Определяется сочетанием аутоиммунных заболеваний у отдельных пациентов.

10.1.2. Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа

АПС-2 обозначаются
различные варианты сочетаний аутоиммунной патологии надпочечников
(болезнь Аддисона), щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит (АИТ) или
болезнь Грейвса) и сахарного диабета 1 типа (СД-1) (табл. 10.1. и 10.2).
Кроме того, им могут сопутствовать другие аутоиммунные эндокринные
(оофорит) и неэндокринные (витилиго, пернициозная анемия) заболевания.
Наиболее типичными и частыми вариантами АПС-2 являются синдром Шмидта (сочетание первичного гипокортицизма и гипотиреоза в исходе АИТ) и синдром Карпентера (сочетание СД-1 и АИТ).

Этиология

В
настоящее время достоверных данных о каких-либо иммуногенетических,
серологических и морфологических различиях между аутоиммунными
эндокринопатиями в изолированной форме и теми же заболеваниями в рамках
АПС-2 не получено. Многие из заболеваний, встречаясь в рамках АПС-2,
ассоциированы с гаплотипами HLA-B8, -R3, -DR4, -DR5. Чаще АПС-2
встречается спорадически, однако описано немало случаев семейных форм,
при которых АПС-2 развился у разных членов семьи в нескольких
поколениях. При этом может наблюдаться разное сочетание заболеваний,
встречающихся в рамках АПС-2, у разных членов семьи.

Патогенез

Аутоиммунная деструкция нескольких эндокринных желез с развитием их недостаточности.

Эпидемиология

АПС-2
примерно в 8 раз чаще встречается у женщин, манифестирует в среднем в
возрасте между 20 и 50 годами, при этом интервал между клиническим
дебютом его отдельных компонентов может составить более 20 лет (в
среднем 7 лет). У 40-50 % больных с исходно изолированным первичным
гипокортицизмом (см. п. 4.5) рано или поздно развивается другая
аутоиммунная эндокринопатия.

Клинические проявления

Сочетание клинических проявлений нескольких эндокринных заболеваний.

Диагностика

♦ Принципы не отличаются от диагностики изолированных эндокринопатий.

♦ Периодическое
обследование пациентов с аутоиммунными эндокринопатиями на предмет
развития другого заболевания – компонента АПС-2 (определение уровня ТТГ с
целью ранней диагностики гипотиреоза у пациентов с СД-1 и болезнью
Аддисона).

Дифференциальная диагностика

1. Изолированные аутоиммунные эндокринопатии.

2. Типичной
ошибкой является интерпретация умеренного повышения уровня ТТГ в фазе
декомпенсации надпочечниковой недостаточности как проявления первичного
гипотиреоза. Тест необходимо повторить после достижения компенсации
надпочечниковой недостаточности.

3. При тяжелом
тиреотоксикозе при болезни Грейвса у пациента могут быть явления
относительной надпочечниковой недостаточности (легкая гиперпигментация,
гипотония и т.д.), которую необходимо дифференцировать от истинной
(проба с 1-24АКТГ).

Лечение

Комбинированная заместительная терапия недостаточности нескольких эндокринных желез.

Прогноз

Определяется сочетанием аутоиммунных заболеваний у отдельных пациентов.

10.2. СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ

Синдромы множественных эндокринных неоплазий (МЭН)
– группа аутосомно-доминантно наследуемых синдромов, характеризующихся
устойчивым сочетанием развития опухолей желез внутренней секреции,
имеющих одинаковое эмбриональное происхождение (табл. 10.3).

Табл. 10.3. Синдромы множественных эндокринных неоплазий

10.2.1. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа

МЭН-1 (синдром Вермера) – аутосомно-доминантно
наследуемое сочетание опухолей и/или гиперплазии паращитовидных желез с
островково-клеточными опухолями (инсулинома, гастринома и др.) и
аденомами гипофиза (табл. 10.4). Набор компонентов синдрома варьирует не
только между семьями, но и внутри одной семьи, несколько членов которой
имеют синдром МЭН-1. В большинстве случаев встречается сочетание двух
эндокринных опухолей. На момент постановки диагноза все 3 компонента
МЭН-1 имеют место только в трети случаев.

Табл. 10.4. Синдром МЭН-1

Этиология и патогенез

Инактивации
гена, подавляющего рост опухолей, локализованного на хромосоме 11
(регион 11q13). Развитие опухоли происходит при инактивации обоих
аллелей инактивирующего гена. Потери гетерозиготности региона 11q13 были
обнаружены в подавляющем боль-

шинстве семейных случаев, а также при спорадически встречающемся синдроме МЭН-1.

Эпидемиология

Является редкой эндокринной патологией: распространенность 1-10 случаев на 100 тысяч населения.

Клинические проявления

1. Первичный гиперпаратиреоз (97
%) (см. п. 8.3) при МЭН по своим проявлениям не отличается от
спорадических форм (см. п. 8.3). Особенностью является высокая частота
рецидивов после субтотальной паратиреоидэктомии. Обнаружение гиперплазии
четырех паращитовидных желез является поводом для целенаправленного
поиска МЭН-1 и МЭН-2. На долю МЭН приходится 10-15 % всех случаев
первичного гиперпаратиреоза.

2. Островково-клеточные опухоли (80
%) (см. гл. 9); чаще всего выявляются гастриномы (25-60 % всех
гастрином обнаруживается при МЭН-1) и инсулиномы. Значительно реже
встречаются ВИПомы, глюкагономы и функционально неактивные эндокринные
опухоли или карциноиды.

3. Опухоли аденогипофиза (54
%) (см. гл. 2) обнаруживаются у половины пациентов. Наиболее часто
встречаются пролактиномы, реже соматотропиномы или
гормонально-неактивные опухоли, крайне редко – кортикотропиномы.

Диагностика

♦ Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей.

♦ Семейному
скринингу при МЭН-1 (уровень кальция, гастрина, пролактина, гормона
роста, гликемии) с интервалом раз в 2 года подлежат все родственники
больного первой и второй степени родства от 15 до 65 лет.

Дифференциальная диагностика

Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей. Лечение

Строится
на принципах, описанных для спорадических опухолей. При сочетании
гиперпаратиреоза с гастриномой вначале добиваются полного подавления
желудочной секреции с помощью блокаторов протонной помпой, затем
производят субтотальную или тотальную паратиреоидэктомию, после этого
производят операцию по поводу

гастриномы. При сочетании других опухолей вопрос о последовательности операций решается индивидуально.

Прогноз

Определяется набором опухолей у отдельных пациентов.

10.2.2. Синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа

МЭН-2А (синдром Сиппла) –
аутосомно-доминантно наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной
железы, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза. При синдроме МЭН-2В к
указанным компонентам добавляются невриномы слизистых оболочек,
патология мышц и скелета (марфаноподобная внешность) и нейропатии (табл.
10.5).

Табл. 10.5. Синдром МЭН-2

Этиология и патогенез

Развитие синдрома МЭН-2 связано с мутациями RET-протоонкогена, который локализован на хромосоме 10 (регион 10р11.2) и кодирует

поверхностный
мембранный гликопротеид, относящийся к семейству рецептора
тирозинкиназы. Мутации RET-протоонкогена выявлены у 90 % пациентов с
синдромом МЭН-2. Тип мутации в значительной степени взаимосвязан с
различными вариантами фенотипа синдрома МЭН-2. При МЭН-2А и семейной
форме медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) выявляются
миссенс-мутации, приводящие к замене аминокислот в экзонах
экстрацеллюлярного домена кодируемого белка. При МЭН-2В практически
всегда выявляется мутация в 918-м кодоне 16-го экзона. Мутации
RET-протоонкогена приводят к его активации, что в свою очередь
обусловливает активацию клеточного роста, которая может закончиться
опухолевой трансформацией.

Эпидемиология

Является редкой эндокринной патологией: распространенность 1-10 случаев на 100 тысяч населения.

Клинические проявления

1. Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ)
– опухоль парафолликулярных клеток щитовидной железы, основным
продуктом секреции которой является кальцитонин (п. 3.11). Клиническая
картина МРЩЖ бедна, и симптоматика либо вообще отсутствует, либо (в 1/3
случаев) в поздних стадиях проявляется диареей и/или карциноидным
синдромом (см. п. 9.7), поскольку МРЩЖ обладает способностью к продукции
вазоактивных пептидов (простагландины, серотонин, гистамин). Очень
редко МРЩЖ продуцирует АКТГ с развитием синдрома Кушинга (см п. 4.4).
Чаще всего диагноз МРЩЖ устанавливается при обследовании по поводу
узлового зоба

(см. п. 3.8).

2. Феохромоцитома (см.
п. 4.8) выявляется у половины больных, чаще уже после манифестации
МРЩЖ. В типичном случае опухоль двусторонняя (70 %). Частота
экстраадреналовых и злокачественных вариантов ниже, чем при
спорадических феохромоцитомах.

3. Первичный гиперпаратиреоз (см. п. 8.3).

4. При синдроме МЭН-2В, кроме
того, развивается патология опорно-двигательного аппарата (марфаноидная
внешность, искривления позвоночника и грудной клетки, конская стопа,
вывихи головок бедер, арахнодактилия), невриномы слизистых оболочек

(видны
на губах, щеках, языке, но могут поражать весь ЖКТ; представляют собой
бело-розовые безболезненные узелки размером 1-3 мм), удлиненное лицо с
чертами прогнатизма, значительное утолщение губ.

Диагностика

1. Диагностика отдельных компонентов МЭН-2, которая стоится на принципах, описанных для отдельных заболеваний (см. п. 3.11,

4.8, 8.3).

2. Семейный скрининг:

♦ пентагастриновый
тест (или тест с глюконатом кальция) (гл. 3.11), определение уровня
метанефринов (гл. 4.8) и кальция проводится ежегодно родственникам
первой и второй степени родства в возрасте от 6 до 50 лет;

♦ генетический
скрининг с целью ранней диагностики МРЩЖ: По наличию или отсутствию
мутации RET-протоонкогена пациенты подразделяются на 3 группы:

– обнаружение
мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах периферической крови указывает
на то, что в данном случае МРЩЖ имеет место в рамках МЭН-2 или является
семейным;

– отсутствие мутации RET-протоонкогена в
периферических лейкоцитах и ее наличие в самой опухоли свидетельствует о
соматической мутации и, таким образом, о спорадической форме

МРЩЖ;

– отсутствие мутации в самой опухоли и лейкоцитах не позволяет сделать никакого заключения.

Родственники
больных 1-й группы имеют наибольший потенциальный риск, и в этой
ситуации ставится вопрос о профилактической экстирпации щитовидной
железы. При отсутствии у пациентов 2-й группы признаков феохромоцитомы и
гиперпаратиреоза нет необходимости в обследовании родственников.
Обследование родственников больных 3-й группы обязательно.

Дифференциальная диагностика

Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей.

Лечение

Лечение
при синдроме начинается с удаления феохромоцитомы. При любом варианте
МРЩЖ обязательна экстирпация щитовидной железы с систематическим
удалением шейных лимфатических узлов

и клетчатки. При
радикально проведенной операции необходимо пожизненное наблюдение за
пациентом, включающее определение уровня кальцитонина и проведение
пентагастринового теста или теста с глюконатом кальция.

Прогноз

Прогноз
при синдроме МЭН-2 значительно хуже, чем при других вариантах МЭН,
поскольку он определяется такими заболеваниями, как медуллярный рак
щитовидной железы и феохромоцитома. Пятилетняя выживаемость при МРЩЖ
колеблется от 40 до 80 %. Наихудший прогноз при МРЩЖ в рамках МЭН-2В.

Источник