Инфликсимаб при язвенном колите

Неспецифический язвенный колит — хроническое воспалительное заболевание, при котором отмечается длительное воспаление толстой кишки при отсутствии гранулематозного воспаления на биопсии, поражающее прямую кишку и толстый кишечник с различной протяженностью, характеризующееся периодами обострения и ремиссии (1). Наибольшее число случаев приходится на возраст 20-40 лет. Второй пик заболеваемости отмечается в старшей возрастной группе — после 55 лет. Таким образом, наиболее часто заболевают лица молодого и трудоспособного возраста.

Имеются данные, что колэктомия при тяжёлой манифестации НЯКа в течение 1 года заболевания проводится у 29 % больных (2) инаивысшие показатели смертности отмечаются в течение 1-го года болезни вследствие случаев именно крайне тяжелого молниеносного течения заболевания.

Клинический пример

Больной Н., 24 лет. 01.06.07 поступил в гастроэнтерологическое отделение РКБ №1 с жалобами на жидкий стул до 10 раз в сутки, объемом около 150 мл/сутки, с примесью крови; боли в нижних отделах живота, преимущественно перед актом дефекации, стихающие после дефекации; общая слабость, утомляемость; потеря массы тела 7 кг за 2 месяца.

Считает себя больным с апреля 2007 года, когда на фоне проводимой антибактериальной терапии (после операции на носовой перегородке) появился частый, жидкий стул до 20 раз периодически с кровью, объемом 150-200 мл в сутки,  выраженные боли в животе, усиливающиеся перед актом дефекации. Был консультирован в инфекционной больнице, выставлен диагноз «дисбактериоз кишечника, субкомпенсированный (постлекарственный)». Назначено амбулаторное лечение: регидрон, смекта, фуразолидон, бактисубтил, линекс. На фоне лечения кратность стула уменьшилась до 5 раз в сутки, кровь в стуле сохранялась.

В конце мая 2007 пациент амбулаторно прошел RRS с заключением: неспецифический язвенный колит в стадии высокой степени активности, острый проктосигмоидит. С 26.05.2007 пациент начал прием салофалька 1.0 г. 2 раза в день — на фоне лечения отмечалось улучшение состояния — уменьшилась интенсивность болевого синдрома, кратность стула, однако кровь в стуле сохранялась. Пациент был направлен в гастроэнтерологическое  отделение РКБ для уточнения диагноза и подбора терапии.

При поступлении в гастроэнтерологическое отделение был выставлен клинический диагноз: неспецифический язвенный колит, впервые выявленный, острое течение средней степени тяжести, левостороннее поражение.  В анализах крови Hb -132 г/л, Er -4.94х1012 г/л, L — 9000, п-2%, с-69%, м-2%, лимф-27%, СОЭ 8 мм/ч. Признаков системного воспаления отмечено не было: СРБ <6 мг/л, ЦИК 90 усл. ед.

Инструментальные методы обследования (сигмоскопия) подтвердили клинический диагноз: cлизистая на всем протяжении 40 см выражено гиперемирована, отечная, при контакте легко кровоточит. Множество мелких язв до 0.3 см неправильной формы, покрытых фибрином. Слизистая рыхлая со множественными внутрислизистыми кровоизлияниями. Цитологическое и гистологическое исследование — признаки выраженного лейкоцитарно-лимфоцитарного воспаления.

На фоне проводимой терапии (сульфасалазин 1.0 г ×3 раза в день, преднизолон 60 мг на ночьperrectum) отмечалось улучшение состояния: нормализация самочувствия и стула,   Выписан 21.06.2007 домой под наблюдение   с рекомендациями — продолжить прием сульфасалазина 1.0×3 раза; постепенное уменьшение преднизолона до полной отмены.

Однако, через месяц, в июле 2007 года больной самостоятельно полностью прекратил лечение. До октября самочувствие было удовлетворительным, прибавил в весе 10 кг.

В октябре 2007 года без противорецидивной терапии пациент почувствовал ухудшение состояния — появление жидкого стула с кровью 1-3 раза в сутки, повышение температуры до субфебрильных цифр, болевого синдрома не отмечал. В ноябре он обратился к гастроэнтерологу и был госпитализирован.  Состояние было расценено как обострение средней степени тяжести и пациенту была назначена терапия системными глюкокортикостероидами peros в дозировке 40 мг/сутки. Отмечалась быстрая положительная динамика — улучшение консистенции стула, значительное уменьшение крови в стуле.

В декабре 2007 года на фоне снижения дозировки преднизолона до 30 мг/сутки вновь ухудшение состояния: учащение стула — до 20 раз в сутки с кровью с примесью слизи,   выраженные боли по ходу толстого кишечника во время акта дефекации,  выраженная общая слабость, отсутствие аппетита и похудание на 5 кг за месяц, лихорадка до фебрильных цифр. В лабораторных анализах обращало внимание снижение гемоглобина до 89 г/л, лейкоцитоз до  13.300 с п/я сдвигом, повышение СОЭ до 45 мм/ч и признаки системного воспаления — СРБ 48 мг/л. Данная атака носила характер тяжёлой с формированием гормональной зависимости. Была вновь увеличена терапия стероидами в дозировке 1мг/кг — 70 мг/сутки. В течение нескольких дней был получен незначительный положительный ответ, в дальнейшем усиление терапии выразилось в назначении внутривенного ведения гидрокортизона в дозировке 500 мг/сутки, переливании белковых препаратов, свежезамороженной плазмы, применения антибактериальных препаратов. Интенсивная терапия привела к некоторой стабилизации состояния, однако, без существенной положительной динамики. У пациента стала формироваться стероидорезистентность.

Учитывая молодой возраст больного, короткий анамнез заболевания (10 месяцев), выраженное системное воспаление (повышение СРБ) было решено провести терапию Инфликсимабом после проведения скрининга на туберкулёз. Пациенту было введено 300 мг препарата  — 5 мг/кг. На второй день после инфузии появился аппетит, уменьшились тенезмы, снизился болевой синдром, к концу первой недели — нормализовалась температура и исчезла кровь в стуле, хотя частота по прежнему была до 10 раз. Через 2 недели с целью индукции ремиссии была проведена вторая инфузия (300 мг), после которой отмечалось купирование болевого синдрома и снижение частоты стула до 4-5 раз. К 3-ей инфузии (через 6 недель) у пациента отмечалась клинико-лабораторная ремиссия заболевания — отсутствие симптомов НЯКа, прибавка в весе на 4 кг, повышение Hb до 112 г/л, СРБ < 8 мг/л.

Пациент в настоящее время принимает 100 мг азатиоприна в сутки без клинических проявлений заболевания. В начале октября 2008 года была проведена тотальная фиброколоноскопия, которая не выявила признаков эндоскопической активности заболевания.

Обсуждение. За последние 15 лет в терапии воспалительных заболеваний кишечника имеется выраженный прогресс. Появились лекарственные препараты, которые обеспечивают контроль течения заболевания за счет селективного действия, направленного на нейтрализацию ключевого медиатора воспаления — фактора некроза опухоли. К ним относится  биологический препарат — Инфликсимаб. Инфликсимаб — химерические моноклональные антитела к фактору некроза опухоли — первый препарат биологического происхождения, доказавший свою эффективность при воспалительных заболеваниях кишечника в ходе рандомизированных контролируемых исследований (высший уровень доказательности А).

В 2007 году Инфликсимаб был зарегистрирован для терапии НЯКа в России. Показанием к назначению Инфликсимаба при язвенном колите являются:

• рефрактерные формы язвенного колита (в том числе и к терапии кортикостероидами),
• гормональная зависимость при язвенном колите
• внекишечные проявления (гангренозная пиодермия, узловатая эритема, артриты и анкилозирующий спондилит, увеит и эписклерит).

У больного Н. сформировалась стероидзависимость, т.к. снижение дозировки системных стероидов до 30 мг/сутки привело к обострению заболевания.

Стероидозависимость в соответствии с Европейским консенсусом по ведению и лечению больных с НЯКом (1) определена как:

• невозможность уменьшить дозу кортикостероидов ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки, в течение 3 месяцев от начала лечения, т. к. при этом усиливаются симптомы активности болезни; или
• возникновение рецидива болезни в течение 3 месяцев после окончания лечения кортикостероидами.

В данном клиническом примере интенсивная терапия глюкокортикостероидами внутривенно не привела к улучшению, что являлось основанием для  рассмотрения  вопроса об оперативном лечении — о колэктомии.

Имеются литературные данные о применении Инфликсимаба у крайне тяжелых больных с тяжелым обострением НЯКа со стероидзависимостью и  стероидрезистентностью. В недавно выполненном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 45 пациентов с тяжелым или среднетяжелым стероидорезистентным ЯК, было показано, что частота колэктомий в течение 3 месяцев после рандомизации была в 2 раза ниже в группе больных, получавших инфликсимаб, по сравнению с группой плацебо (3).

Пациенту Н. была назначена терапия Инфликсимабом, которая привела не только к купированию тяжёлой атаки стероидрезистентной и стероидзависимой формы НЯКа, но и к индукции длительной ремиссии.

Следует отметить, что это первый опыт в Республике Татарстан по применению Инфликсимаба при НЯКе. В настоящее время мы обладаем положительным опытом у трёх подобных больных с неспецифическим язвенным колитом.

Д.И. Абдулганиева, А.Х. Одинцова, Т.А. Хафизова, Л.С. Фатхеева

Казанский государственный медицинский университет,

Республиканская клиническая больница №1

Литература:

1. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definition and diagnosis. E.F. Stange, S.P.L. Travis, S. Vermeire et al. // Journal of  Crohn’s and Colitis. 2008; 2, 1-23.

2. The natural history of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: a population-based study. Faubion W.A. Jr., Loftus E.V. Jr., Harmsen W.S. //Gastroenterology. 2001 Aug;121(2):255-60

3. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I et al. // Gastroenterology 2005; 128: 1805-11.

В статье приводится собственное наблюдение врачей интернов-терапевтов по применению препарата Инфликсимаб в лечении больного с тяжелым течением неспецифического язвенного колита. Так же проведена обработка статистических данных по заболеваемости неспецифическим язвенным колитом в Западно-Казахстанской области. На примере данного клинического случая внеочередной раз была доказана эффективность препарата Инфликсимаб.

Актуальность проблемы неспецифического язвенного колита (НЯК) на сегодня не подлежит сомнению, учитывая многообразие механизмов развития заболевания, а также недостаточную эффективность используемых средств медикаментозной коррекции. По распространенности НЯК занимает одно из ведущих мест среди заболеваний органов пищеварения, имеет рецидивирующее течение и неблагоприятный медико-социальный прогноз.

Введение. Неспецифический язвенный колит – хроническое заболевание воспалительной природы с язвеннодеструктивными изменениями слизистой оболочки прямой и ободочной кишок, характеризующееся прогрессирующим течением и развитием тяжелых кишечных и внекишечных осложнений, таких как кровотечение, токсическая дилатация толстой кишки, перфорация, перитонит, абсцессы, стриктуры, рак, сепсис [1].

В десятой редакции Международной классификации болезней данное заболевание обозначено как язвенный колит-ЯК (неспецифический), шифр К51 — «некротизирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся обострениями».

Распространенность НЯК колеблется в зависимости от этнической принадлежности и географической зоны. По данным Абдулхакова А.С., частота НЯК по Московкому региону России составляет 22,3 случая на 100 тыс. населения, распространенность в мире достигает 50-230 случаев на 100 тыс.населения, ежегодный прирост НЯК в мире -5-20 случаев на 100 тыс. населения [2]. Эпидемиология НЯК в целом по Казахстану неизвестна.

Заболевание встречается во всех возрастных групах, но основной пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст 20-40 лет. Второй пик отмечается в возрастной группе после 55 лет. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Чаще заболевают лица европеоидной популяции, нежели негроидной. Частота НЯК в больших городах примерно в 1,5-4 раза выше, чем в сельских районах.

Эиология НЯК до конца не изучена. В патогенезе предпочтение отдается иммуногенетической теории происхождения заболевания. В пользу данной теории говорит тот факт, что имеются семейные случаи заболевания, а среди ближайших родственников ЯК встречается в 15 раз чаще, чем в общей популяции. Примерно у 10% больных родственники первой ступени страдают тем же заболеванием. Например, среди евреев заболевание встречается в 3,5 раза чаще, чем у лиц нееврейской национальности. Кроме того, выявлена связь заболевания с антигенами комплекса гистосовместимости HLA.

Основным механизмом в развитии заболевания является избыточная продукция противовоспалительных цитокинов, которые начинают вырабатываться под воздействием своеобразных триггеров, в роли которых могут выступать вирусы, бактерии и бактериальные продукты (эндотоксин, пептидогликан клеточной стенки), пища (белки сои и молока) в сочетании с нервно-психическими, информационными и физическими перегрузками, часто на фоне неблагоприятных экологических влияний.

Клинические проявления болезни могут быть от легких до тяжелых, вплоть до молниеносных форм. В соответствии с Консенсусом ЕССО и Монреальской классификацией, течение язвенного колита делится на ремиссию и активную фазу заболевания.

Таблица 1 – Монреальская классификация активности язвенного колита

Ремиссия определяется как полное отсутствие клинических симптомов (т.е. частоты стула ≤3/день без кровотечения) и нормальная слизистая оболочка при эндоскопии с отсутствием острого воспалительного инфильтрата по данным гистологии.

Для определения тяжести (выраженности активности) язвенного колита используется модифицированная классификация Truelove и Witts. Данные критерии удобно применять в амбулаторных условиях, они позволяют определять показания для госпитализации и интенсивного лечения, а также мониторировать результат.Критерии рекомендованы для идентификации тяжелого колита Американской Коллегией Гастроэнтерологов (The American College of Gastroenterology (ACG), Ассоциацией Колопроктологии Великобритании и Ирландии (Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI), а также ЕССO [ 3,4 ].

Таблица 2 – Активность язвенного колита (модифицированная классификация Truelove и Witts)

При проведении клинических исследований для чаще используется индекс Мейо (Mayo Clinic disease activity определения активности НЯК index)

Таблица 3 – Индекс Мейо

Интерпретация индекса Мейо: 0—2 — ремиссия/минимальная активность заболевания; 3— 5 — легкая форма НЯК; 6—10 — среднетяжелая форма НЯК; 11— 12 — тяжелая форма НЯК [ 3,4 ].

Основными препаратами фармакотерапии НЯК являются три группы лекарственных средств: препараты 5- аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостреоиды и иммуносупрессоры. При неэффективности консервативной терапии, как правило, применяется хирургическое лечение по экстренным показаниям или в плановым порядке.

В последние годы в лечении НЯК стали применяться биотехнологические препараты, способные подавить продукцию противовоспалительных цитокинов. В 2001 году в России, а затем и в Казахстане, зарегистрирован антицитокиновый препарат биологического происхождения Инфликсимаб (Ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО- α. Даный фактор относится к ключевым цитокинам, принимающих участие в развитие воспалительных заболеваний кишечника. ФНО-a существует в организме в растворимой форме, а также частично фиксирован на мембранах иммунокомпетентных клеток. Преимуществом инфликсимаба является его способность нейтрализовать обе формы ФНО-a, что обеспечивает его противовоспалительное и иммуномодулирующее действие на слизистую оболочку кишечника. При этом, однако, не происходит подавления системного иммунного ответа. После внутривенного введения инфликсимаб длительное время циркулирует в крови, что позволяет вводить его один раз в 4-8 нед. Показанием для назначения Инфликсимаба при НЯК (с 2006 г.) являются среднетяжелые и тяжелые формы заболевания (индекс Мейо — от 6 до 12), при неэффективности или непереносимости стандартной терапии.

Материалы и методы: Проведена обработка статистических данных по заболеваемости НЯК в ЗападноКазахстанской области на базе областной больницы г.Уральска. За период с 2012г. по 2014г. В отделении гастроэнтерологии зарегистрировано 216 человек в возрасте от 18 до 74 лет с различной степенью активности НЯК. Из них мужчин 94- 43,6%, женщин 122-56,4%. Работоспособность сохранялась у 86 больных – 39,8%, неработоспособные составляли большинство – 130 человек – 60,2 %. Больных с кишечными осложнениями было 170 – 78,7%, внекишечные осложнения имели 52- 24,3% больных.

По локализации патологического процесса выявлена следующая картина: поражение дистального отдела кишечника имели 97 пациентов (44,9%), субтотальный левосторонний колит – 98 (45,4%), субтотальный правосторонний колит- 11 (5,09%), тотальное поражение кишечника- 10 (4,63%).

Все больные обследованы и получали лечение в соответствии с протоколами диагностики и лечения, утвержденными МЗ РК в 2013г.

В качестве примера эффективного использования препарата Инфликсимаб приводим клиническое наблюдение.

Пациент Д., 32 лет, строитель, житель г. Уральск 20.08.2013г. доставлен в приемное отделение областной больницы (ОБ) с жалобами на выраженные боли схваткообразного характера по ходу толстой кишки, повышение температуры тела до 380С, болезненную дефекацию до 7-8 раз в день со слизью и кровью, отсутствие аппетита, похудание, общую слабость. Со слов больного, с мая 2013г. стал замечать снижение аппетита, но не придав этому особого значения, стал чаще принимать газированные напитки «Кола», «Фанта». 09.08.2013г появились боли по всему животу, послабление стула. Обследовался и получал лечение в одном из частных медцентров, принимал имодиум – без эффекта. В течение 3х дней у больного отмечается нарастание болевого синдрома, наличие слизи и крови в кале, лихорадка до 380С. Самостоятельно начал принимать парацетамол, но состояние продолжало ухудшаться и 20.08.13г бригадой СМП доставлен в городскую инфекционную больницу, откуда направлен на консультацию к хирургу ОБ с диагнозом кишечного кровотечения. Хирургом заподозрен НЯК, больной экстренно госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение.

Из анамнеза жизни установлено, что наследственность не отягощена, вредные привычки отрицает. Аллергический анамнез спокоен, в контакте с инфекционными больными не был, за пределы области в течение последних 6 месяцев не выезжал.

При осмотре t-37,30С. Общее состояние средней тяжести за счет интоксикации и болевого синдрома. Кожный покров бледный, слизистые суховатые.Со стороны органов дыхания и кровообращения без патологии. Пульс 86 в минуту. АД 11070 мм рт.ст. Язык обложен белым налетом, влажный. При пальпации живота отмечается болезненность в околопупочной области и по ходу толстой кишки на всем ее протяжении. Перистальтика ясная. Стул -кашицеобразный, до 7-8 р/д, со слизью и прожилками крови.

Проведенное обследование:

ОАК от 20.08.13г: Нв-120г/л, эритроц-4,0 млн, ЦП-0,9, лейкоц-14,6 тыс, тромбоц.- 304 тыс, СОЭ-42 мм/ч.

ОАК от 29.08.13г: Нв-77г/л, эритр-2,56 млн, ЦП-0,9, Ht-24%, лейкоц-5,9 тыс, метамиелоц.-1%, п/я – 44%, с/я-33%, мон – 7%, лимфоц.-15%, тромбоц.-187 тыс, СОЭ-33 мм/час.

БАК от 20.08.13г– общий билирубин-13,6 ммоль/л, тимоловая проба-2,0, глюкоза-5,0 ммоль/л, альфа-амилаза общая-24 ммоль/л.

Кал на дез.группу (форма№30) от 26.08.13г-результата отрицательный. Копрограмма от 20.08.13: кал неоформленный, жидкий, красно-желтого цвета, гной ++, слизь++, лейкоциты-27-42 в п/зр, эритроциты-29-58 в п/зр. Фиброколоноскопия от 26.08.13г-тонус сфинктера снижен. Анальный канал без патологии. Ампула прямой кишки не деформирована, содержит алую кровь, слизь, слизистая диффузно гиперемированная,эрозированная.

Воспалительный участок осмотрен на протяжении 60см (в пределах нисходящей ободочной кишки), далее из-за выраженного болевого синдрома осмотр невозможен. На всем протяжении в просвете кровь, слизь, слизистая резко утолщена, гиперемирована, диффузно эрозирована, отечна. Клинический диагноз: Неспецифический язвенный колит, впервые выявленный, выраженной степени активности- S3 по Монреальской классификации, индекс Мейо 9 баллов. Кишечное кровотечение. Постгеморрагическая анемия средней степени тяжести.

После проведенного лечения, включающего в себя симптоматическую и патогенетическую терапию препаратами 5-АСК и кортикостреоидами, больной с улучшением выписан. Несмотря на соблюдение рекомендаций врачей (принимал сульфасалазин, преднизолон по схеме), в течении последующих 9 месяцев пациент неоднократно поступал с рецидивами основного заболевания, потерял трудоспособность. При очередной госпиталицации с клиникой кишечного крововтечения решением консилиума рекомендовано начать биологическую терапию препаратом Инфликсимаб (Ремикейд).

Уже на первой неделе после введения Ремикейда у больного отмечено улучшение течения заболевания, которое выражалось в урежении стула, в уменьшении, а затем исчезновении патологических примесей в кале и стихании болей в животе, уменьшилась депрессия. Также через 12-18 недель после первой инфузии у больного при эндоскопическом обследовании отмечено заживление язв и эрозий слизистой. За период наблюдения в течение 1 года рецидива заболевания не наблюдалось.

Таким образом, применение препарата Инфликсимаб (Ремикейд) при лечении больных тяжелыми формами НЯК, дает возможность врачу добиться значительного эффекта, длительной ремиссии и улучшение качества жизни пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона: диагностика и лечение осложненных форм / Г.А.Григорьева, Н.Ю.Мешалкина, И.Б.Репина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.—2002.— № 5.—С.34—39.
2. Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению/Абдулхаков С.Р., Абдулхаков Р.А.// Вестник современной клинической медицины.-2009.-№1. – том 2. – С.65-78.
3. Campieri M, Gionchetti P, BelluzziA et al. Efficacy of 5-aminosalicylic acid enemas versus hydrocortisone enemas in ulcerative colitis. Dig Dis Sci. – 1987. – 32. – Р. 67-70.
4. Dignass A.,.Eliakim R, Maaser C., et al. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis//Journal of Crohn’s and Colitis (2012): 56-155S, https://dx.doi.org/10.1016/tcrohns.2012.09.003