Иммунные нарушения при хроническом кандидозе

Представлены данные о патогенезе, клинических проявлениях и терапии хронического генерализованного (гранулематозного) кандидоза, накопленные в ходе многолетнего изучения данного заболевания, отличающегося длительным, часто рецидивирующим течением, устойчивостью к средствам противогрибковой терапии. Установлено, что ведущим фактором в его развитии являются иммунные нарушения. С учетом выявленных нарушений (иммунных, эндокринных, дефицита микроэлементов) разработан эффективный комплексный метод лечения, включающий патогенетические и антифунгальные препараты общего и наружного действия, а также общеукрепляющие средства.

Key words: Granulomatous candidiasis – mycoses – immunodeficiency – fungi – clinical course – conditioning effects – immunomodulating agents -detoxifying agents – antimycolen.

The paper gives data on the pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of chronic generalized (granulomatous) candiasis, which have been accumulated during many-year studies of the disease which is characterized by its long-term, frequently reccurent curse and resistance to antimycotic therapy. Immune disorders were found to be the leading factor predisposing to candidiasis. By taking into accout the identified disorders (immune, endocrine disorders, trace deficiencies), an effective combined multimodality treatment with pathogenetic and antifungal agents of systemic and topical action and conditioning has been elaborated.

Ж.В. Степанова, доктор мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения микологии Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института Минздрава РФ, Москва

Zh.V. Stepanova, MD, Leading Researcher, Department of Mycology, Central Research Dermatovenereological Institute, Ministry of Health of the Russian Federation

В последние годы в структуре заболеваемости микозами населения развитых стран произошли сдвиги в сторону увеличения доли болезней, обусловленных условно-патогенными грибами; основное место среди них занимает кандидоз. По данным Центра контроля заболеваемости (США), при обследовании больных СПИДом у 41,8% был выявлен кандидоз слизистой полости рта. Своеобразной разновидностью хронического кандидоза является хронический генерализованный (гранулематозный) кандидоз (ХГК), часто возникающий как генетически обусловленное заболевание.
   Синонимы: хронический кожно-слизистый кандидоз, кандидагранулема, эндокринно-кандидозный синдром и др. Для ХГК характерны длительное рецидивирующее течение, устойчивость к средствам противогрибковой терапии, неблагоприятный прогноз.

Патогенез

   За последние 20 лет благодаря развитию клинической иммунологии достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза ХГК. В настоящее время это заболевание можно с уверенностью причислить к состояниям, связанным с нарушением иммунной системы. Установлено, что при ХГК снижены реакции гиперчувствительности замедленного типа, подавлена реакция лимфоцитов в культуре с митогеном фитогемагглютинина или кандидаантигеном, нарушена способность лимфоцитов вырабатывать лимфокины в присутствии специфического антигена. По нашим данным, почти у 50% больных кандидоз развивается на фоне иммунодефицита: при распространенных формах поражения с сопутствующей патологией внутренних органов доминирующими являются иммунные нарушения, характеризующиеся снижением количественных и функциональных показателей Т-лимфоцитов, изменением содержания В-лимфоцитов, а также нарушением розеткообразующих свойств и фагоцитарной активности нейтрофилов крови. У 43% наблюдаемых нами больных имели место эндокринные нарушения и выявлялись такие заболевания, как синдром Шерешевского–Тернера, гипопаратиреоз, гипотиреоз, гипокортицизм, сахарный диабет, или сочетания этих заболеваний. Заболевание может возникнуть на фоне дефицита микроэлементов (цинка, железа), сенсибилизации организма кандидаантигеном или продуктами распада тканей.

Рис. 1. Поражение языка.

   Некоторые исследователи относят это заболевание к ферментопатиям и считают, что основную роль в нарушении механизма фагоцитарной активности клеток крови в отношении грибов рода Кандида играет повреждение миелопероксидазной системы с невозможностью полного переваривания клеток грибов рода Кандида.

Рис. 2. Поражение ногтей.

   Мужчины и женщины заболевают ХГК практически одинаково часто. Заболевание диагностируется обычно поздно, чаще диагноз устанавливают через 3 – 14 лет после начала его развития.

Диагностика

   Диагноз ХГК ставится на основании клинической картины поражения и подтверждается обнаружением дрожжеподобных грибов в патологическом материале при микроскопическом исследовании. Основным возбудителем является гриб Кандида альбиканс, реже другие виды рода Кандида.

Клиническое течение

   Заболевание начинается в первые дни, недели, месяцы или годы жизни, но чаще в возрасте от 3 до 6 мес. При этом могут быть поражены слизистые оболочки рта и гениталий, кожа лица, головы, конечностей, туловища, ногтевые пластинки кистей и стоп, зубы, глаза и внутренние органы. Нами были выявлены некоторые особенности в клиническом течении ХГК. Заболевание может начинаться с поражения слизистой оболочки рта, кожи или ногтей. У некоторых больных поражения слизистой оболочки рта, ногтей остаются в течение нескольких лет единственными проявлениями кандидоза, а высыпания на коже могут появиться даже через 20 лет.

Рис. 3. Очаги эритематосквамозного характера на коже нижних конечностей.

   Поражения слизистой оболочки рта и ногтевых пластинок носят однотипный характер. На слизистой щек, губ, неба, десен и языке появляется налет белого цвета; налет сначала творожистый, затем на слизистой щек он становится плотным и напоминает плоскую или эрозивную лейкоплакию. Налет плохо отделяется при поскабливании. Кроме того, могут наблюдаться эрозии и эрозивные участки. В углах рта имеются поверхностные или глубокие трещины с инфильтрацией в основании. Язык утолщенный, складчатый, складки могут быть поперечными и продольными (рис. 1). На красной кайме губ развивается сначала хейлит, а позже макрохейлит одной, реже обеих губ. Поражение со слизистой оболочки рта распространяется на глотку, пищевод. Возможно развитие склерозирующего макроглоссита и макрохейлита. У большинства больных развивается кариозное поражение зубов. Поражения ногтей могут быть единичными, но чаще множественными. Ногтевые валики утолщены, гиперемированы, эпонихион сохраняется, ногтевое ложе бугристое, деформировано и приподнимается за счет подногтевого гиперкератоза (рис. 2). Клинические проявления на коже могут варьировать от эритематосквамозных до гранулематозных очагов с веррукозными разрастаниями и ороговением. Высыпания возникают на любом участке кожного покрова, бывают ограниченными или же распространенными, напоминающими эритродермию. Могут появляться мелкие бугорковые элементы на лице и/или груди, эритематосквамозные поражения на лице, голове, туловище, конечностях (рис. 3), очаги с инфильтрацией в основании (гранулемы) диаметром от 1 до 5 см, с четкими границами, нередко покрытые плотными корками (рис. 4) или папилломатозными разрастаниями (та же локализация). На тыльной поверхности кистей и стоп с переходом на подошвенную и ладонную поверхности обнаруживаются очаги с четкими гнаницами и непрерывным валиком по периферии, с выраженной экссудацией (рис. 5). У большинства больных отмечаются отечность и гиперемия век, а также очаговая или тотальная алопеция. У части больных встречаются катаракта, реже кератоконъюнктивит, светобоязнь.

Рис. 4. Кандидагранулемы на голове.

   В процесс могут быть вовлечены внутренние органы (бронхи, легкие, кишечник, печень, селезенка, почки). Однако последние поражения не всегда кандидозной этиологии, чаще аутоиммунного характера и обусловлены развитием иммунодефицита или эндокринных нарушений, что требует дополнительного обследования и соответствующего лечения у специалистов смежных дисциплин. Нами при наблюдении 61 больного ХГК сопутствующая патология внутренних органов (хронические заболевания легких, нарушение функции печени, миокардит, гепатолиенальный синдром, пиелонефрит) была диагностирована у 44%, но из них только у 9,9% установлено наслоение кандидаинфекции на уже имеющееся хроническое поражение легких и кишечника.

Рис. 5. Очаги поражения на коже стоп у больного ХГК.

   У больных с гипофункцией паращитовидных желез бывают эпилептиформные припадки с выраженным судорожным компонентом. У некоторых больных присоединяется другое грибковое заболевание – руброфития или трихофития.
   В некоторых случаях в одной семье имеется двое или трое детей, страдающих ХГК. Под нашим наблюдением находятся две семьи, в одной больны отец и дочь, в другой – мать и сын. В обоих случаях фоном для развития кандидоза послужили нарушения функции иммунной системы в виде аутоиммунных заболеваний.

Лечение

   Лечение больных ХГК должно быть комплексным и включать патогенетические и антифунгальные препараты общего и наружного действия, а также общеукрепляющие средства.
   Общеукрепляющие воздействия. Лечение следует начинать с общеукрепляющих мероприятий. Назначают фитин, инъекции алоэ в общепринятых дозах. Особое внимание следует обращать на насыщение организма витаминами, преимущественно группы В (В1, В2, В6, В12), назначать их можно внутрь или внутримышечно. Рекомендуются фолиевая кислота, витамин А в общепринятых дозах, аскорбиновая кислота по 0,1 – 0,2 г 3 раза в день.
   Так как у больных ХГК наблюдается гипопротеинемия, им следует назначать анаболические стероиды для улучшения азотистого обмена. Особенно удобен для применения у детей нандролон благодаря пролонгированному действию. Детям его назначают из расчета 0,5 – 1 мг на 1 кг массы 1 раз в 3 – 4 нед, взрослым – по 0,025 – 0,05 г (25 – 50 ЕД) 1 раз в 3 нед. Нандролон вводят внутримышечно, на курс 2 – 3 инъекции.
   Питание детей должно быть полноценным с некоторым ограничением углеводов. При нарушении функции печени назначают аллохол, метионин, ферментные препараты в общепринятых дозах в течение 1 – 1,5 мес.

Патогенетическая терапия

   Основное значение в комплексном лечении имеет патогенетическая терапия.
   Иммунокорригирующие препараты назначают с учетом выявленных нарушений. В последние годы наиболее перспективным в изучении эффективности иммуномодуляторов в плане индивидуализации терапии является хемилюминесцентный метод.
   В качестве иммуномодуляторов при количественной и функциональной недостаточности Т- и В-лимфоцитов используют левамизол, спленин, нуклеинат натрия, арбидол, тактивин и др. При сниженной функциональной активности нейтрофилов назначают метилурацил, взвесь плаценты, пирогенал. Для коррекции гуморального иммунитета применяют иммуно- и гамма-глобулин. Левамизол назначают внутрь из расчета 2,5 мг на 1 кг массы тела больного по следующей схеме: 1 раз в день в течение 3 дней подряд с 4-дневным перерывом на протяжении 3 нед, после 2-недельного перерыва – 3 дня подряд с 4-дневным перерывом в течение 2 нед и вновь 2-недельный перерыв. Продолжительность курса 3 – 3,5 мес. Спленин вводят внутримышечно ежедневно, детям до 3 лет – 0,5 мл, от 4 до 8 лет – 1 мл, от 9 до 14 лет – 1,5–2 мл, старше 14 лет – 2–3 мл, на курс 10 инъекций. Нуклеинат натрия применяют по 0,5–1 г в день в 2–3 приема в течение 2–3 нед. Тактивин вводят подкожно по 1 мл (100 мкг) ежедневно в течение 3 дней, затем 2 раза в той же дозе 1 раз в неделю, через 1–1,5 мес курс лечения можно повторить или вводить по 1 мл через день, на курс 10 инъекций. Нами получен хороший терапевтический эффект при назначении арбидола 24 больным по результатам хемилюминесценции in vitro. Доза для детей составляла по 0,1 г, для взрослых – по 0,2 г 3 раза в день в течение 5 дней с 2-дневным перерывом, затем в той же дозе 1 раз в неделю на протяжении 3 нед. Метилурацил назначают в возрасте до 6 лет по 0,25 г 2 раза в день, от 6 до 10 лет по 0,25 г 3 раза, от 10 до 15 лет по 0,5 г 2 раза, старше 15 лет – 0,5 г 3 раза в день, курс лечения 10 дней. После 7-дневного перерыва лечение можно повторить. Взвесь плаценты в виде подкожных инъекций назначают детям до 6 лет в дозе 0,5 мл, от 7 до 10 лет – 1 мл, от 11 до 14 лет – 1,5 мл, старше 14 лет – 2 мл 1 раз в 5–7 дней, 3 – 4 инъекции на курс. Пирогенал вводят внутримышечно, начиная с 30 – 50 МПД, инъекции производят через 1–2 дня, при хорошей переносимости каждую последующую дозу увеличивают на 30 – 50 МПД, на курс 8 – 10 инъекций.
   Иммуноглобулин человека нормальный назначают внутримышечно в разовой дозе 0,15 – 0,2 мл на 1 кг массы тела больного 1 раз в 3 дня, на курс 3 – 4 инъекции. Гамма-глобулин вводят внутримышечно: детям до 3 лет 1,5 мл, от 3 до 6 лет 2 мл, старше 6 лет 3 мл 2 раза в неделю, 3 – 5 инъекций на курс, в зимне-весенний период инъекции производят 1 раз в 3 нед в течение 3 мес.
   Детоксицирующие воздействия. При распространенных и генерализованных процессах, сопутствующей руброфитии показаны внутривенные инфузии гемодеза: детям по 5 – 10 мл на 1 кг массы тела, взрослым по 200 – 250 мл, на курс 3 – 5 вливаний с перерывом в 1 – 2 дня.
   Лечение фоновой патологии, снижающей иммунитет. При низком содержании гемоглобина крови применяют препараты железа: железа глицерофосфат, железа лактат, гемостимулин, ферроплекс. Железа глицерофосфат назначают детям по 0,3 – 0,5 г 2 – 3 раза в день, взрослым по 1 г 3 – 4 раза в день после еды (запивать молоком), курс лечения составляет 2 – 3 нед в стационаре, затем после 3 – 4-недельного перерыва препараты дают амбулаторно. Железа лактат детям назначают по 0,1 – 0,5 г 3 раза в день, взрослым – по 0,5 г 3 раза в день после еды, курс лечения 2 – 3 нед. Гемостимулин назначают в порошках или таблетках детям по 0,1 – 0,5 г 3 раза в день во время еды, лечение проводится 3 нед. Ферроплекс, драже, содержащее 50 мг железа сульфата и 30 мг аскорбиновой кислоты, назначают по 1 – 2 драже 3 раза в день взрослым и по 1 драже 3 раза в день детям в возрасте от 4 до 12 лет. Препараты железа больные должны принимать длительно в течение 1,5 – 2 лет с перерывами в 3 – 4 нед, чередуя их, под контролем показателей крови.
   Больные с эндокринной патологией должны обязательно находиться под наблюдением эндокринолога и получать корригирующую терапию.

Этиотропная терапия

   Для этиологического лечения применяют антибиотики полиенового ряда. Используют амфотерицин B для внутривенного и ингаляционного введения, нистатин, леворин, амфоглюкамин (внутрь и ингаляционно), леворина натриевую соль растворимую, микогептин (в зависимости от возраста больного от 1 000 000 до 8 000 000 ЕД для пероральных препаратов, продолжительность курса от 3 до 4 нед), натамицин. Назначают препараты имидазольного ряда – кетоконазол, флуконазол, интраконазол, флуцитозин.
   Наиболее эффективным препаратом полиенового ряда является амфотерицин B. Выпускают его в виде порошка по 50 000 ЕД для внутривенного введения с 5% раствором глюкозы в качестве растворителя и для ингаляций без растворителя. В связи с побочными действиями (нефротоксичность, гепатотоксичность и др.) его применяют по жизненным показаниям у больных сепсисом и с тяжелыми поражениями внутренних органов.
   Натамицин – полиеновый антибиотик группы макролидов, к которой относятся также нистатин и амфотерицин B. Преимущество натамицина – отсутствие развития резистентности у грибов. Препарат выпускают в таблетках по 100 мг, назначают взрослым по 1 таблетке 4 раза в день после еды ежедневно, продолжительность курса от одного до нескольких месяцев.
   Флуцитозин оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препарат выпускается в виде таблеток по 0,5 г и раствора для внутривенного вливания.
   Назначают флуцитозин внутрь и внутривенно капельно в средней дозе по 37,5 – 50 мг на 1 кг массы тела каждые 6 ч, суточная доза составляет 150 – 200 мг/кг. Продолжительность лечения зависит от тяжести течения заболевания и переносимости препарата. Недостатком препарата является развитие к нему резистентности. Лечение проводят под контролем функции почек, печени и показателей крови.
   Наиболее эффективными противогрибковыми препаратами для лечения больных ХГК являются кетоконазол, флуконазол, интраконазол.
   Кетоконазол выпускают в таблетках по 200 мг, его назначают детям с массой тела до 20 кг по 50 мг в день, от 20 до 40 кг по 100 мг, взрослым по 200 мг в день. По нашим данным, препарат не уступает по эффективности амфотерицину B: на фоне его приема разрешались существовавшие почти с первых дней жизни высыпания на слизистой оболочке рта, коже, отрастали здоровые ногтевые пластинки. Однако для получения стойкого терапевтического эффекта в первые месяцы дозу препарата следует удвоить, а продолжительность курса должна составлять не менее 1 – 1,5 лет. Лечение проводят под контролем функции печени и почек.
   Флуконазол выпускается в капсулах по 50, 100, 150 и 200 мг в виде раствора, содержащего 2 мг/мл флуконазола для внутривенного введения. Препарат назначают взрослым по 400 мг 1 раз в сутки в 1-й день лечения и по 200 мг в последующие дни, при необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут; детям его назначают из расчета 3–6 мг на 1 кг массы тела. Лечение проводят под контролем функции печени и почек.
   Итраконазол выпускают в капсулах по 100 мг, назначают в зависимости от возраста от 100 до 200 мг ежедневно в течение нескольких месяцев.

Наружное лечение

   В комплексном лечении больных ХГК большое значение имеет наружная терапия, которая заключается в применении антифунгальных средств: клотримазола, натамицина, пимафукорта, травогена, травокорта, микоспора, циклопирокса, 1 – 2% водных и спиртовых растворов анилиновых красителей (бриллиантового зеленого, метиленового синего), фукорцина, серно-салициловой (соответственно 10 и 3%), серно-дегтярной (10 и 3%), нистатиновой мазей, микозолона, низорала в виде крема и др.
   Больным следует рекомендовать соблюдение режима труда и отдыха, ограничение психических и физических нагрузок.
   Как показали наши наблюдения, регулярно проводимое комплексное лечение позволяет поддерживать нормальную жизнедеятельность больных. Они могут посещать детские дошкольные учреждения, учиться в школе, в средних специальных и высших учебных заведениях, полноценно трудиться, вступать в брак, иметь детей.    

Литература:

   1. Антоньев А.А., Бульвахтер Л.А., Глазкова Л.К., Ильин И.И. Кандидоз кожи и слизистых оболочек. – М.: Медицина. – 1985. – С. 16.
   2. Степанова Ж.В. Грибковые заболевания. – М.: Крон–Пресс. – 1996. – С. 176.