Голимумаб при язвенном колите
Статья посвящена оптимизации биологической терапии язвенного колита препаратом голимумаб
Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным поражением слизистой оболочки, сопровождающееся ее воспалением, отеком и образованием язвенных дефектов, проявляющееся кровавой диареей и болями в животе.
Хотя основной механизм воспаления при ЯК остается не совсем ясным, доклинические и клинические исследования продемонстрировали, что фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) играет ключевую роль в патогенезе ЯК, установлено, что именно неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса [1]. Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) («biologic» agents) [2]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела (мАТ) против определенных медиаторов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, или «провоспалительных» цитокинов, рекомбинантные «противовоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [2].
ГИБП, совершившие революцию в терапии ВЗК, получают все более широкое распространение в лечении больных ЯК и болезнью Крона (БК). В настоящее время в России зарегистрировано три ГИБП, являющихся анти-ФНО-α-препаратами, для лечения ЯК – инфликсимаб, голимумаб и адалимумаб. Наибольший опыт применения инфликсимаба (ИФЛ) показывает, что, несмотря на высокую эффективность препарата, у части больных ВЗК (до 20–30%) не удается достигнуть клинического улучшения (первичная неэффективность) или же у них развивается приобретенная лекарственная резистентность (вторичная неэффективность, вторичная потеря ответа). Потребность в интенсификации дозы составляет 3,9% случая на пациента в месяц при ЯК и 1,4% – при БК [3]. Вторичная потеря ответа на ИФЛ отмечается в 15% случаев при ЯК [4]. При БК ежегодный риск потери ответа составляет 13% для ИФЛ и 24% для адалимумаба (АДА) [5, 6]. Следует отметить, что на развитие вторичной потери ответа на антицитокиновую терапию влияют следующие причины: нерегулярность введения препарата, монотерапия моноклональными антителами, исходно высокий уровень ФНО-α и низкий уровень альбуминов, а также наличие антител к препарату [7].
В процессе лечения больного ЯК с использованием ИФЛ перед врачом рано или поздно могут встать вопросы: каковы причины вторичной потери ответа, каковы способы дальнейшего ведения больного при развитии вторичной потери ответа на ИФЛ?
Согласно последним исследованиям, в числе причин вторичной потери ответа могут быть активация оппортунистической инфекции [8], а также изменение патогенеза заболевания по мере его прогрессирования с уменьшением роли ФНО-α и сдвигом баланса в сторону других провоспалительных цитокинов [7]. Вероятнее всего, вторичная неэффективность анти-ФНО-α-терапии напрямую связана с потенциальной иммуногенностью ГИБП, а образовавшиеся антитела к ГИБП могут снизить эффективность биопрепаратов и/или вызвать неблагоприятные события. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что все ГИБП обладают иммуногенностью, не зависящей от структуры молекулы ингибиторов ФНО-α [9]. Персонализированный мониторинг заболевания в целях улучшения его контроля, а также, учитывая высокую стоимость ингибиторов ФНО-α, мониторинг концентрации ИФЛ и антител к инфликсимабу позволят повысить экономический эффект от терапии ГИБП.
Путями преодоления вторичной неэффективности, в зависимости от остаточного уровня препарата в крови и наличия/отсутствия антител, являются: оптимизация терапии, включающая увеличение дозы препарата и сокращение интервалов между инфузиями; дополнительное назначение иммуносупрессоров или переход на другой анти-ФНО-α-препарат [10]. В настоящее время появилась возможность перевода больного ЯК на новый анти-ФНО-α – голимумаб (ГЛМ).
ГЛМ – полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО-α, обладающее высокой аффинностью к ФНО-α и стабильностью молекулы, что обеспечивает его высокую эффективность и более низкую иммуногенность. Препарат обладает таким же сродством к трансмембранному ФНО-α, как и все препараты, относящиеся к данной группе, но бо’льшим сродством к растворимому ФНО-α [11]. ГЛМ одобрен для клинического использования в Евросоюзе и США в 2009 г., в России зарегистрирован в мае 2012 г.
В исследовании PURSUIT-SC больные ЯК, рефрактерные к стандартной терапии, были рандомизированы на группы, принимающие плацебо или ГЛМ, который назначался с целью индукции ремиссии в 2-х режимах: в дозе 400 мг и 200 мг или 200 мг и 100 мг. Через 6 нед. терапии доля пациентов, достигших клинической ремиссии, среди получавших ГЛМ составила 17,8%, а в группе плацебо – 6,4%. Заживление слизистой на 6-й нед. наблюдалось у 45,1 и 28,7% больных соответственно [12]. Пациенты, ответившие на индукционную терапию ГЛМ, были рандомизированы в исследуемые группы по поддержанию ремиссии и получали в течение 52 нед. ГЛМ (50 мг или 100 мг каждые 4 нед.) или плацебо. В группе больных, принимающих ГЛМ, длительность ремиссии наблюдалась в 49,7% случаев, в группе плацебо – в 31,2%, а достижение заживления слизистой – у 42,4 и 26,6% больных соответственно [12]. Высокая частота поддержания клинической ремиссии в группе плацебо (31%) объясняется особенностью дизайна исследования, согласно которому все пациенты группы плацебо получили индукцию ГЛМ и ответили на нее. Последующая отмена препарата и переход на плацебо позволили оценить безрецидивный период после проведения индукционного курса. Результаты показали, что при проведении только индукции без последующего поддерживающего курса ремиссия сохраняется в течение 6 мес. Следует также подчеркнуть уникальность дизайна этого исследования, предусматривавшего жесткий контроль эффективности ГЛМ, который включал 15 этапов промежуточной оценки (например, оценка эффективности ИФЛ в исследовании АCT1 предполагала только 2 этапа, а в исследовании ACT2 – 3 этапа). Этой особенностью объясняется не очень высокая, в сравнении с ИФЛ, частота заживления слизистой оболочки (45,1%). Анализировалась эффективность исследования, включая заживление слизистой оболочки, лишь у тех пациентов, кто продемонстрировал полный клинический ответ на всех 15 этапах оценки. Если пациент не удовлетворял критериям клинического ответа хотя бы на одном этапе оценки, то он не учитывался в финальном анализе эффективности.
Результаты этих исследований позволяют рекомендовать ГЛМ для лечения ЯК, поскольку он не только эффективен, но и удобен в применении и имеет хороший профиль безопасности [13]. До сих пор не проводились прямые исследования, сравнивающие эффективность ИФЛ и ГЛМ у больных ЯК. Преимущество ГЛМ перед ИФЛ (вводится внутривенно) заключается в облегченном режиме приема – подкожное введение, с интервалом в рамках поддерживающей терапии 4 нед. Кроме того, имеются данные о значительно более низкой иммуногенности ГЛМ. При выборе биологического препарата для лечения ЯК рекомендуется учитывать вопросы стоимости терапии, пожелания пациента относительно способа введения, а также профиль безопасности и эффективности. Пациентов, не отвечающих на предшествующую терапию, рекомендуется переводить с одного анти-ФНО-α-препарата на другой. Если применение более двух анти-ФНО-α-препаратов не позволяет достичь адекватного ответа и/или вызывает непереносимость, то рекомендуется переход на биологические препараты с другим механизмом действия [13].
АДА зарегистрирован в России для лечения ЯК только в сентябре 2015 г., поэтому отсутствуют клинический анализ применения АДА и результаты терапии ЯК в реальной клинической практике в нашей стране.
В отделе патологии кишечника МКНПЦ ДЗМ проводятся клинический анализ результатов лечения больных ЯК и БК, получающих терапию ГИБП, изучение механизмов возникновения первичной и вторичной неэффективности антицитокиновой терапии, а также поиск путей их преодоления.
Целью нашей работы являлся клинический анализ результатов лечения больных ЯК с применением ГЛМ, а также эффективности и безопасности этой терапии.
Материал и методы
Обследовано 13 больных ЯК, получавших ГЛМ, из них 5 (38,5%) мужчин и 8 (61,5%) женщин. Средний возраст больных составил 44,5±2,5 года (от 32 до 54 лет). Большинство больных – 12 (92,3%) были со среднетяжелой степенью заболевания. Основные клинические, лабораторные и демографические характеристики пациентов представлены в таблицах 1 и 2.
Внекишечные проявления имели 10 (76,9%) больных ЯК: 6 (46,1%) – артралгии/артропатии, 1 (7,7%) – узловатую эритему, 1 (7,7%) – гангренозную пиодермию, 1 (7,7%) – анкилозирующий спондилоартрит и 1 (7,7%) – сочетание полиартропатии и узловатой эритемы.
ГЛМ вводили по схеме: индукционная доза – 200 мг п/к, затем 100 мг через 2 нед. и далее поддерживающий курс – 100 или 50 мг каждые 4 нед. в зависимости от массы тела (более или менее 80 кг соответственно). Время наблюдения за пациентами составило 52 нед. Эффективность терапии оценивали по полному индексу Мейо (клинико-эндоскопическому), СОЭ, лейкограмме, уровню гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, общего белка, СРБ, сывороточного железа, фекального кальпротектина, с интервалом 12, 26 и 56 нед.
Результаты и обсуждение
Причинами отмены ИФЛ у больных ЯК послужили возникшие осложнения. У 2 (15,4%) больных отмечались острые тяжелые инфузионные реакции на введение ИФЛ (бронхоспазм, анафилаксия) в связи с нарушением схемы введения препарата. Интервал между введениями ИФЛ составил больше 4 мес. В 1 (7,7%) случае причиной отмены ИФЛ послужила беременность, и еще в 1 (7,7%) случае отказ больной от дальнейшего введения ИФЛ объяснялся клинико-эндоскопической ремиссией. У 4 (30,7%) больных ЯК развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ после оптимизации терапии (увеличение дозы до 10 мг/кг или уменьшение интервала введения до 4 нед.). У 1 (7,7%) больного с тяжелой степенью заболевания, которому ИФЛ был назначен как альтернатива колэктомии, впоследствии развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ.
Течение ЯК у пациентов после начала терапии ГЛМ
После проведения индукционного курса 12 из 13 пациентов ответили на терапию и продолжили поддерживающее лечение ГЛМ по схеме. Не ответил на индукционную терапию ГЛМ 1 (7,7%) больной. Ему была выполнена плановая колэктомия в связи с прогрессирующим ухудшением состояния: продолжавшейся кровавой диареей, анемией, лейкоцитозом, повышенным уровнем СРБ, СОЭ и прокальцитонина.
Через 12 нед. у 9 (69,2%) из 12 больных, ответивших на терапию ГЛМ, достигнута клиническая ремиссия, у 3 (23,1%) – клинико-эндоскопическая ремиссия. Индекс Мейо в группе в среднем снизился с 8,6±0,28 до 1,8±0,37 балла. Динамика основных лабораторных показателей представлена в таблице 3.
Через 26 нед. мы провели интегрированный анализ исследования индукционной и поддерживающей терапии ГЛМ больных ЯК, как бионаивных, так и получавших ГИБП ранее. Поддерживающая фаза следовала сразу за индукционной. Индекс Мейо в группе сохранялся на уровне 1,8±0,37 балла. Количество больных с заживлением слизистой оболочки кишки увеличилось до 6. Таким образом, клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 50% больных ЯК, как у бионаивных, так и у получавших ранее ИФЛ. Основные клинико-лабораторные показатели в среднем оставались в пределах референсных значений (табл. 3).
Через 10 мес. от начала терапии ГЛМ у 1 больного (8,3%), достигшего клинической ремиссии ЯК, ранее получавшего ИФЛ, произошел рецидив заболевания: индекс Мейо повысился до 10 баллов, частота стула – до 8 раз в сутки, с примесью крови; гемоглобин снизился до 100 г/л; СОЭ составила 36 мм/ч; содержание лейкоцитов – 13×109/л, тромбоцитов – 555×109/л, СРБ – 21 мг/л, сывороточного железа – 8 мкмоль/л, фекального кальпротектина – >1800 мкг/г. Больному назначена терапия ГКС в рекомендуемых дозах.
Таким образом, через год от начала терапии ГЛМ клиническая ремиссия сохранялась у 5 (41,6%) больных из 12, ответивших на терапию, клинико-эндоскопическая ремиссия – у 6 (50,0%). Следует отметить, что среди бионаивных пациентов все 5 сохраняли ремиссию заболевания в течение года, в то время как рецидив ЯК и отсутствие ответа отмечались у 2 (15,4%) пациентов, ранее получавших ИФЛ. Однако сравнение частоты рецидива среди бионаивных пациентов и больных ЯК, получавших ИФЛ, не выявило статистической достоверности (р=0,45) вследствие небольшого количества наблюдений.
У 6 (60,0%) больных, ответивших на терапию ГЛМ, также отмечался регресс внекишечных проявлений: уменьшение интенсивности артралгий, регресс гангренозной пиодермии, узловатой эритемы. Однако у 2 (16,6%) больных ЯК сохранялись проявления анкилозирующего спондилоартрита и артропатии.
За год наблюдения не было отмечено ни одного случая тяжелых и нетяжелых инфекционных осложнений, обострения хронических воспалительных заболеваний.
Заключение
Появление в настоящее время в арсенале гастроэнтерологов России нового анти-ФНО-α-препарата – голимумаба – расширило возможности лечения больных ЯК в случае развития вторичной потери ответа на терапию анти-ФНО-α-препаратами или нежелательных реакций на ИФЛ. Приведенный нами анализ также продемонстрировал, что ГЛМ хорошо переносится пациентами с развившимися нежелательными явлениями на ИФЛ в виде анафилаксии. Это обусловлено тем, что ГЛМ является полностью человеческим ингибитором ФНО-α, а его низкая иммуногенность связана с особенностями строения молекулы и отсутствием необходимости направленного мутагенеза, как того требует, например, АДА [14].
ГЛМ с его отличительными свойствами открывает новые возможности в лечении больных ЯК. Многочисленные исследования подтверждают его низкую иммуногенность по сравнению с аналогичными генно-инженерными биологическими препаратами, а также отсутствие связи между наличием антител к ГЛМ и потерей клинической эффективности [10]. ГЛМ является новым, эффективным ингибитором ФНО-α, применение которого может способствовать оптимизации терапии ЯК. Применение ГЛМ при ЯК подтвердило международные данные о его эффективности в достижении клинического ответа, индукции клинической ремиссии, способности к заживлению слизистой оболочки кишки и поддержании ремиссии заболевания.
Источник
МНН: Голимумаб
Производитель: Бакстер Фармасьютикал Солюшнз ЛЛС
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Golimumab
Номер регистрации в РК:
№ РК-БП-5№020824
Период регистрации:
18.09.2014 – 18.09.2019
Предельная цена закупа в РК:
245 192.64 KZT
- русский
- қазақша
Торговое название
Симпони ®
Международное непатентованное название
Голимумаб
Лекарственная форма
Раствор для инъекций 50 мг/0.5 мл в предварительно заполненном шприце или автоинжекторе с устройством SmartJect®
Состав
Один шприц или автоинжектор содержит
активное вещество- голимумаба 50 мг
вспомогательные вещества: сорбитол, L-гистидин, полисорбат 80, вода для инъекций.
Описание
Опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты.
Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-alfa). Голимумаб.
Код АТХ L04AB06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После однократного подкожного введения голимумаба здоровым людям или пациентам с ревматоидным артритом медиана времени достижения максимальных концентраций в сыворотке (Tmax) варьировала от 2 до 6 дней. После подкожной инъекции голимумаба в дозе 50 мг здоровым людям отмечалась максимальная концентрация в сыворотке (Cmax, среднее значение ± стандартное отклонение), равная 3,1 ± 1,4 мкг/мл.
После однократного подкожного введения препарата в дозе 100 мг в области плеча, живота и бедра, абсорбция голимумаба была сходной, при этом средняя абсолютная биодоступность составляла 51%. Поскольку для голимумаба отмечалась примерно пропорциональная дозе фармакокинетика после подкожного введения, абсолютная биодоступность голимумаба при введении в дозе 50 мг или 200 мг, по-видимому, одинакова.
Распределение
После однократного в/в введения препарата средний объем распределения составил 115±19 мл/кг.
Выведение
Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом или язвенным колитом составил 12±3 сут.
При подкожном введении 50 мг голимумаба пациентам с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, или анкилозирующим спондилитом каждые 4 недели равновесная концентрация в сыворотке устанавливается к 12-й неделе. При сопутствующем применении метотрексата на фоне терапии голимумабом подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели отмечались средние(± стандартное отклонение) равновесные минимальные концентрации в сыворотке, которые составляли 0,6 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с ревматоидным артритом, у которых отмечалась активная форма ревматоидного артрита, несмотря на терапию метотрексатом, и 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активной формой псориатическим артритом, а также 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Минимальная средняя равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом была сопоставима с той, котрая наблюдалась у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели.
У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, и анкилозирующим спондилитом, которые не получали сопутствующей терапии метотрексатом, равновесные минимальные концентрации голимумаба были на 30% ниже, по сравнению с пациентами, которые получали голимумаб в комбинации с метотрексатом. У ограниченного числа пациентов с ревматоидным артритом, которые получали голимумаб подкожно в течение 6 месяцев, на фоне сопутствующего применения метотрексата отмечалось снижение клиренса голимумаба примерно на 36%. Тем не менее, по данным популяционного фармакокинетического анализа было показано, что сопутствующее применение НПВС, оральных кортикостероидов или сульфасалазина не влияло на клиренс голимумаба.
После назначения пациентам с язвенным колитом (ЯК) начальных доз по 200 мг и 100 мг голимумаба на 0-й и 2-й неделе соответственно 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели сывороточные уровни голимумаба достигли равновесного состояния приблизительно через 14 недель после начала терапии. Лечение подкожными дозами 50 мг и 100 мг каждые 4 недели во время поддерживающего периода привело к возникновению равновесной концентрации приблизительно 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.
У пациентов с ЯК, получавших 50 и 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели, одновременное применение иммуномодуляторов существенно не влияло на равновесные уровни голимумаба.
У пациентов, у которых отмечалось появление антител к голимумабу, наблюдались более низкие минимальные равновесные концентрации голимумаба в сыворотке (см. раздел «Фармакодинамика»).
Линейная зависимость
Для голимумаба отмечалась примерно дозопропорциональная фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом для диапазона доз от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного внутривенного введения. После однократного подкожного введения здоровым людям, примерно дозо-пропорциональная ФК также наблюдалась в диапазоне от 50 мг до 400 мг.
Влияние веса на фармакокинетику
Отмечалась тенденция к более высокому клиренсу голимумаба при повышении массы тела (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакодинамика
Механизм действия
Голимумаб является человеческим моноклональным антителом, которое формирует высокоаффинные стабильные комплексы с растворимыми и трансмембранными биоактивными формами ФНО-α (фактор некроза опухолей-α) человека, что предотвращает связывание ФНО-α с рецепторами.
Фармакодинамические эффекты
Показано, что связывание человеческого фактора некроза опухолей (ФНО) с голимумабом приводит к нейтрализации ФНО-α-индуцированной экспрессии на поверхности клеток молекул адгезии E-селектина, молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM)-1 и молекул межклеточной адгезии (ICAM)-1 эндотелиальными клетками человека. Invitro, ФНО-индуцированная секреция интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) эндотелиальными клетками человека также ингибировалась голимумабом.
На фоне терапии голимумабом отмечалось уменьшение уровня С-реактивного белка (СРБ). Кроме того, на фоне терапии Симпони® наблюдалось значительное уменьшение уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы (MMP)-3 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке от исходных значений, по сравнению с контрольной группой. Также отмечалось снижение уровней ФНО-α у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом, а также уровней ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения отмечались при первом обследовании (4-я неделя) после начала терапии Симпони® и в целом сохранялись до 24-й недели.
Популяция детей
Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не проводить исследования Симпони® на всех подгруппах в популяции детей с анкилозирующим спондилитом и ревматоидным артритом (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).
Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не проводить исследования Симпони® на всех подгруппах в популяции детей с ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и язвенным колитом (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).
Показания к применению
Ревматоидный артрит (РA)
Симпони® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для применения в качестве:
терапии умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), включая метотрексат
терапии тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали терапию метотрексатом
Показано, что Симпони® в комбинации с метотрексатом снижает частоту прогрессирования патологии суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии, и улучшает их функциональное состояние.
Псориатический артрит (ПсА)
Симпони®, в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом, показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП). Показано, что Симпони® снижает частоту прогрессирования патологии периферических суставов, что было продемонстрировано при помощи рентгенографии у пациентов с подтипами заболевания с симметричным вовлечением множества суставов (см.раздел «Фармакодинамика»), а также улучшает функциональное состояние.
Аксиальный спондилоартрит
Анкилозирующий спондилит (АС)
Симпони® показан для лечения тяжелого активного анкилозирующего спондилита у взрослых, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на традиционную терапию.
Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (нр-АксСА)
Симпони® показан для лечения тяжелого активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, такими как повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) и/или соответствующие изменения, наблюдающиеся при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у взрослых пациентов, у которых отмечался неудовлетворительный ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), или при наличии непереносимости НПВП.
Язвенный колит (ЯК)
Симпони® показан для лечения язвенного колита умеренной и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов, имеющих недостаточный ответ или непереносимость предыдущей терапии, или требующих постоянной терапии глюкокортикостероидами, для:
– индукции и поддержания клинического ответа;
– эндоскопически подтвержденного улучшения состояния слизистой во время индукции;
– индукции клинической ремиссии;
– достижения и поддержания клинической ремиссии при успешной индукции.
Способ применения и дозы
Терапию Симпони® необходимо начинать и проводить под контролем квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенографического аксиального спондилоартрита или язвенного колита.
Пациент должен быть проинформирован о возможных побочных действиях, последствиях и при появлении каких-либо нежелательных явлений пациенту необходимо обратиться к врачу.
Дозирование
Ревматоидный артрит (РА)
Симпони® в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца.
Симпони® необходимо применять в комбинации с метотрексатом.
Псориатический артрит (ПсА),анкилозирующий спондилит (АС), нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (нр-АксСА)
Симпони® в дозе 50 мг вводится подкожно один раз в месяц, в один и тот же день месяца.
Согласно имеющимся данным, клинический ответ по всем показаниям обычно достигается в течение 12-14 недель после начала терапии (после введения 3-4 доз препарата). Необходимо пересмотреть вопрос о продолжении терапии у пациентов, у которых не отмечается терапевтического эффекта в течение этого периода.
Пациенты с массой тела более 100 кг
Для всех вышеуказанных показаний у пациентов с РА, ПсА, АС или нр-АксСА с массой тела более 100 кг, у которых не было достигнуто удовлетворительного клинического ответа после введения 3-4 доз препарата, может быть рассмотрен вопрос о повышении дозы голимумаба до 100 мг 1 раз в месяц. При этом необходимо учесть повышение риска определенных серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат на фоне его применения в дозе 100 мг, по сравнению с дозой 50 мг (см. раздел «Побочные действия»). После введения 3-4 дополнительных доз препарата (по 100 мг) следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, у которых не отмечается терапевтического эффекта.
Язвенный колит
Пациенты с массой тела менее 80 кг
Симпони® назначается в начальной дозе 200 мг (4 инъекции по 50 мг), затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) на 2-й неделе, затем 50 мг каждые 4 недели.
Пациенты с массой тела равной или более 80 кг
Симпони® назначается в начальной дозе 200 мг (4 инъекции по 50 мг), затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) на 2-й неделе, затем 100 мг (2 инъекции по 50 мг) каждые 4 недели.
Во время поддерживающего лечения доза кортикостероидов может титроваться в соответствии с клиническими рекомендациями.
Доступные данные указывают на то, что клинический ответ обычно достигается через 12-14 недель лечения (после 4 доз). Длительная терапия должна рассматриваться у пациентов, не имеющих доказательств терапевтического преимущества в течение данного периода времени.
Пропуск введения препарата
Если пациент забыл ввести Симпони® в запланированный день, то пропущенную дозу необходимо ввести сразу после того, как пациент вспомнит об этом. Необходимо объяснить пациентам, что не нужно вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропуск дозы.
Согласно данным, представленным ниже, необходимо вводить следующую дозу препарата:
если после пропуска введения препарата прошло менее 2 недель, то пациент должен ввести дозу препарата и следовать исходному графику введения препарата
если после пропуска введения препарата прошло более 2 недель, то пациент должен ввести дозу препарата и далее следовать новому ежемесячному графику введения препарата, начиная с даты этой инъекции.
Пожилые люди (≥ 65 лет)
Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
Нарушение функции почек и печени
Действие препарата Симпони® в этой популяции пациентов не изучалось. Рекомендации относительно дозирования препарата отсутствуют.
Дети
Безопасность и эффективность Симпони® у пациентов в возрасте до 18 лет пока не установлены.
Метод введения
Для подкожного применения. По решению лечащего врача после необходимого обучения методике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить Симпони®, с последующим врачебным контролем при необходимости. Пациентам необходимо разъяснить, что нужно вводить препарат Симпони® в полном объеме, согласно подробным инструкциям по введению.
Перед инъекцией необходимо доставать предварительно заполненную шприц-ручку/одноразовый автоинжектор SmartJect® (Смарт Джект) из холодильника и в течение 30 минут подержать ее при комнатной температуре. Не встряхивать!
Раствор является прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтым, и может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц. Для растворов, содержащих белок, их появление допустимо. Допускается наличие пузырька воздуха. Симпони® не следует применять, если раствор изменил цвет, является мутным или содержит видимые инородные частицы.
Наиболее удачными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно на 5 см ниже пупка. Также можно ввести препарат в плечо. Не вводите препарат в те участки кожи, где имеются болезненность, синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Избегайте области, где имеются рубцы или растяжки. Если требуется введение нескольких инъекций, то инъекции следует вводить в разные участки тела.
Рекомендованные места для инъекции
Введение препарата предварительно заполненной шприц-ручкой
Выньте шприц с препаратом из картонной пачки, держа его в направлении иголкой от себя. Держите шприц за корпус. Не держите за наконечник поршня, поршень, крылья предохранителя иглы или защитный колпачок иглы. Никогда не оттягивайте поршень. Не снимайте защитный колпачок иглы с предварительно заполненного шприца до момента, когда Вы будете готовы ввести препарат. Не прикасайтесь к клипсам активации предохранителя иглы, для предотвращения преждевременного закрытия иглы предохранителем. Убедитесь, что шприц не поврежден. Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком. Дайте коже высохнуть. Не дуйте и не прикасайтесь к обработанному месту перед инъекцией. Никогда не снимайте защитный колпачок, пока не определились с местом инъекции, так как препарат необходимо ввести в течение 5 минут после того, как был снят защитный колпачок. Когда Вы будете готовы выполнить инъекцию, возьмите предварительно заполненный шприц за корпус одной рукой и сразу снимите защитный колпачок иглы другой рукой, не дотрагиваясь при этом поршня. Выбросьте защитный колпачок иглы после инъекции. Вы можете увидеть пузырек воздуха в шприце. Это допустимо, не пытайтесь удалить его. Вы также можете увидеть капельку жидкости на конце иглы. Это также допустимо. Не допускайте контакта иголки с посторонними предметами.
| 677790911477976694_ru.doc | 1515.5 кб |
| 430618651477977839_kz.doc | 1568.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Источник