Ферменты при язвенном колите

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Симпозиум с таким интригующим названием «Частые ситуации, с которыми сталкивается врач-интернист». Ну с чем только не сталкивается, по-видимому, врач-интернист. И первая лекция – профессор Шифрин Олег Самуилович, «Почему и зачем мы назначаем ферментные препараты при ВЗК».

Олег Самуилович Шифрин, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, большой ошибкой было бы считать язвенный колит и болезни Крона редкими заболеваниями. Это частые заболевания. В Соединенных Штатах, в Канаде, в Европе на 100 тысяч населения приходится около 320 больных. В Соединенных Штатах насчитывается более миллиона пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. К сожалению, статистика заболеваемости в России неясна, но следует думать, что распространенность и язвенного колита, и болезни Крона у нас примерно соответствует таковой в Европе и Северной Америке. То есть это частые заболевания. Другое дело, что они, к сожалению, нередко плохо диагностируются, но это уже другой аспект.

Почему очень актуальна проблема ассоциаций панкреатита и воспалительных заболеваний кишечника? Потому что эти ассоциации очень часты. Почти у пятой части пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона диагностируется гиперамилаземия и гиперлипаземия. При язвенном колите почти у половины больных в случае гистологического исследования поджелудочной железы обнаруживаются воспалительные изменения, фибротические изменения, то есть поджелудочная железа изменена. Почти у трети пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона нарушается внешнесекреторная функция поджелудочной железы. То есть эти пациенты нуждаются в ферментативной поддержке. Далее, почти у 10% больных с ВЗК при ретроградной холангиопанкреатографии обнаруживаются те или иные изменения в протоковой системе поджелудочной железы. Я буду говорить позже о том, что почти у 40% больных гранулематозным колитом, болезнью Крона, обнаруживаются антитела в поджелудочной железе, клеткам поджелудочной железы. Это еще, конечно, не доказывает наличие аутоиммунного панкреатита, о котором мы будем говорить, но, во всяком случае, говорит о серьезных нарушениях. К

аковы возможные причины панкреатита при воспалительных заболеваниях кишечника? При болезни Крона важным фактором выступает снижение продукции секретина и холецистокинина вследствие воспалительных изменений слизистой оболочки верхних отделов тонкой кишки. Это нередкая причина развития нарушений функции поджелудочной железы. Очень важен билиарный фактор, о котором мы будем говорить; аутоиммунные механизмы, преимущественно при болезни Крона, но и при язвенном колите они также играют роль. Нарушение трофологического статуса пациента с воспалительными заболеваниями кишки, а это частая ситуация, приводит к нарушению питания поджелудочной железы, нарушению ее трофики, возникновению атрофических изменений. И, наконец, редко описываются гранулематозные поражения поджелудочной железы при болезни Крона. На слайде еще не упомянуты нередкие лекарственные панкреатиты, я буду говорить о них чуть позже, при лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Итак, каков генез билиарного панкреатита при болезни Крона? При болезни Крона закономерно возникает тонкокишечная диарея. Холаты теряются организмом в большей степени, чем у здоровых. Соответственно, понижается холато-холестериновый коэффициент, холато-холестериновый индекс. Желчь становится более вязкой, густой, возможность образования конкрементов билиарного сладжа повышается. Этот же механизм может работать и при язвенном колите, правда, несколько реже. Так же диарея, правда, преобладает толстокишечная, но, тем не менее, нередко мы встречаем, и даже достаточно часто, возникновение конкрементов при язвенном колите. Опасность представляют не только конкременты, опасность представляет и сладж так называемый, – песчинки желчи, образующиеся в пузыре. Они могут вызывать травматизацию желчных протоков и впоследствии протоков поджелудочной железы и развитие заболеваний, билиарного панкреатита. Нередко сладж сочетается с трудно диагностируемыми мелкими конкрементами. При билиарном панкреатите возможно два пути его развитии, согласно теории крупного английского панкреатолога с греческой фамилией Неоптолемос.

Относительно мягкий вариант панкреатита ассоциируется с забросом инфицированной желчи из желчных путей в панкреатические протоки. Это связано с тем, что при воспалении повышается давление в желчных протоках и по градиенту желчь устремляется… – как мы помним, что эти органы очень тесно связаны анатомически, – в протоки поджелудочной железы. Более тяжелый вариант заболевания ассоциируется с забросом мелких конкрементов из протоков, желчных протоков в панкреатические протоки. Этот вариант панкреатита протекает, как правило, более тяжело. Иной вариант развития билиарного панкреатита. Как мы помним, почти в 5% случаев язвенного колита и около 1% случаев болезни Крона у пациентов возникает серьезное внекишечное поражение – первичный склерозирующий холангит. Здесь на слайде показана пациентка с двумя тяжелыми жизнеугрожающими внекишечными поражениями – остеопороз, множественные переломы и первичный склерозирующий холангит. Здесь на слайде приведены данные магнитно-резонансной холангиографии, показаны изменения протоковой системы. Меняется состав желчи, меняется ее выделение. Все это предрасполагает к развитию билиарного панкреатита.

Следует сказать, что лечить такого больного достаточно тяжело. Почему? Потому что назначение урсодезоксихолевой кислоты, а это основной путь курации пациентов с первичным склерозирующим холангитом, может быть связан с утяжелением течения собственно панкреатита. Урсодезоксихолевая кислота повышает секрецию поджелудочной железы, а следовательно, повышает аутолиз панкреатоцитов, уровень боли. Еще одна позиция, когда приходится назначать ферментативную поддержку. Развитие симптомов мальдигестии, мальабсорбции ассоциируется с быстрым транзитом кишечного содержимого, нарушением смешивания ферментов с химусом, имеет место относительная ферментативная недостаточность. Ферментативная недостаточность эндогенных ферментов. В этом случае также вполне показано назначение ферментативной поддержки экзогенных ферментов. Еще один путь, еще один механизм образования, развития панкреатита при воспалительных заболеваниях кишечника.

Вообще в лечении воспалительных заболеваниях кишечника используется весьма ограниченное количество препаратов. Практически все они – и кортикостероиды, и метронидазол, и иммуносупрессоры, и 5-аминосалициловая кислота – могут вызывать лекарственный панкреатит. Вот небольшой клинический пример. В нашу клинику недавно обратился пациент, болен недолго, в течение 3-4 месяцев, причем ухудшение состояния примерно за месяц до поступления в клинику, у пациента выраженная диарея, гематохезия, он похудел, при язвенном колите. При язвенном колите пациенты тоже худеют, не только при болезни Крона, теряют массу тела. Амбулаторно ему назначался месалазин 1,5 грамма, на этом фоне никакого улучшения нет. В клинике у пациента был диагностирован язвенный колит, тотальная форма, активность по Трулав и Виттс 2, и назначен, соответственно, преднизолон и азатиоприн. Но, к сожалению, на второй день после назначения азатиоприна у пациента развилась панкреаталгия, гиперамилаземия три нормы. Мы расценили данное состояние как панкреатит, обусловленный приемом азатиоприна, препарат был отменен, назначена инфузионная терапия, назначена ферментативная поддержка в виде мезима 20 000 (почему он назначен, я скажу позже), назначены блокаторы протонной помпы. И на этой терапии состояние больного значительно улучшилось. В дальнейшем для поддерживающей терапии ему был назначен месалазин, правда, в адекватной дозе.

Какие требования мы предъявляем к препаратам панкреатина, общие требования? Во-первых, должна быть достаточная доза препарата. Второе – препарат, вернее, его оболочка должна быть устойчива к воздействию соляной кислоты и пепсина. Препарат должен действовать в достаточно широком пределе PH внутри кишечного содержимого. Он должен быть нетоксичен, и отсутствовать существенные побочные эффекты. В конце прошлого века были проведены классические исследования, которые показали, что в случае абдоминальной боли А-типа, – подчеркиваю, А-типа, панкреатической боли А-типа, – клинический эффект имеют таблетированные препараты панкреатина. Они достоверно снижают уровень абдоминальной боли и уменьшают давление в протоковой системе поджелудочной железы. Что касательно микрогранулированных препаратов, то они не оказывают в полной мере подобный эффект.

Почему это происходит? Как известно, уже в относительно начальных стадиях развития панкреатита снижается выработка поджелудочной железой раствора бикарбонатов, а ежедневно в норме поджелудочная железа производит до двух литров данного раствора. За счет снижения дозировки происходит ацидификация начальных отделов двенадцатиперстной кишки, микрогранулированные препараты панкреатина просто не успевают начать свою работу в ацидифицированной среде начальных отделов двенадцатиперстной кишки. Следовательно, не включается механизм отрицательной обратной связи, не уменьшается выработка эндогенных ферментов, не снижается давление в протоковой системе паренхимы поджелудочной железы. В отличие от них, таблетки оказывают клинический эффект в этих случаях. Это подтверждают и исследования, проведенные в нашей клинике. Мы сравнивали клинический эффект препарата мезим 10 000 с аналогичным микрогранулированным препаратом панкреатина. Оказалось, что мезим 10 000 достоверно уменьшает абдоминальную боль более часто, чем микрогранулированный препарат, он реже вызывает запоры, и оба препарата примерно одинаково устраняют метеоризм. В этой связи очень положительно то, что на наш рынок вышел новый препарат мезима, мезим 20 000. Его назначение позволяет уменьшить количество суточных таблеток, принимаемых пациентом, повышается комплаентность больного на лечение, желание выполнять рекомендации врача.

Теперь немного об аутоиммунном панкреатите при воспалительных заболеваниях кишечника. Как я уже говорил, очень часто, особенно при болезни Крона, встречаются антитела к ацинарным клеткам поджелудочной железы. При этом нередко в поджелудочной железе развивается фиброз, уменьшается объем ацинарной ткани, возникает экзокринная недостаточность. Немного истории относительно аутоиммунного панкреатита. Великий панкреатолог 20 века Сарлес в 1961 году предположил возможность существования панкреатита, связанного с аутоиммунными процессами. В дальнейшем пальма первенства перешла к японским клиницистам. Так, Накамура, Накано провели успешное лечение кортикостероидами панкреатита, ассоциированного с синдромом Шегрена. Далее была выдвинута теория концепции аутоиммунного панкреатита, и, наконец, в 2001 году аутоиммунный панкреатит был внесен в этиологическую классификацию. И, что очень важно, в 2001 году был выявлен, подтверждена значимость очень важного лабораторного критерия аутоиммунного панкреатита – повышение уровня иммуноглобулина G4. На этом слайде показан рост интереса к данной проблеме. Видите, единичные публикации в 90-е годы и сотни публикаций уже в 2009 году. В Российские рекомендации по диагностике и лечению панкреатита введены диагностические критерии аутоиммунного панкреатита по системе HISORt, по первым буквам критериев, введенных в данную систему. Морфологический критерий – наличие перидуктального лимфоплазмоцитарного инфильтрата и интерстициального фиброза, и/или лимфоплазмоцитарная инфильтрация с интерстициальным фиброзом и большим количеством иммуноглобулина-4 позитивных клеток в поджелудочной железе.

Лучевая диагностика основывается на выявлении диффузного увеличения поджелудочной железы, неравномерности диффузной Вирсунгова протока. Серологический критерий основан на повышении уровня иммуноглобулина G4, достоверного повышения. Диагностируется возможное вовлечение других органов – в частности, стриктур желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки. И, наконец, очень важный пункт – response to corticosteroid терапия, ответ от назначения 30-40 миллиграмм преднизолона в течение месяца. Если он есть, если на этом лечении улучшается клиническая картина, положительная динамика морфологических и лучевых критериев, то тогда мы можем судить о наличии у пациента аутоиммунного панкреатита. Уровни доказательности. Уровень доказательности А – это типичные гистологические признаки. Уровень доказательности В – лабораторно-инструментальный. И, наконец, уровень доказательности С – положительный ответ на лечение. При воспалительных заболеваниях кишечника чаще встречается так называемый второй тип аутоиммунного панкреатита, для которого характерно развитие заболевания в молодом возрасте, частая абдоминальная боль. Обратите внимание, иммуноглобулин G4 может оставаться нормальным.

Вовлечение других органов – я имею в виду склерозирующий холангит, изменение слюнных желез – не слишком характерно, но зато с аутоиммунным панкреатитом ассоциируется язвенный колит или болезнь Крона. На данном слайде показаны изменения поджелудочной железы, диффузные изменения поджелудочной железы при аутоиммунном панкреатите. Выраженный фиброз ткани поджелудочной железы, замещение ацинарной ткани, соответственно, снижается внешнесекреторная функция органа. Очень важно исследование. Сейчас мы наблюдаем пациентку с аутоиммунным панкреатитом, у которой нормальный уровень иммуноглобулина G4 в сыворотке крови, но при иммуногистохимическом исследовании ткани поджелудочной железы обнаружено высокое количество позитивных иммуноглобулина G4 накапливающих клеток. Клинический пример. Пациент в течение 3 лет получал месалазин, клиника достаточно доброкачественное заболевание. И вдруг у него возникает боль – правда, относительно умеренная боль, усиливается диарея, причем, диарея со стеатореей, три плюс А липиды, гиперамилаземия. У пациента было предположено наличие аутоиммунного панкреатита, и действительно получен высокий уровень иммуноглобулина G4. Диагноз был подтвержден. Пациенту назначен преднизолон с постепенным снижением дозировки, блокатор протонной помпы, дезинтоксикационная терапия, и минитаблетированный препарат панкреатина, новый препарат, который недавно появился на отечественном рынке, – пангрол, в адекватной дозе, 75 000 единиц липаза в сутки.

Почему мы выбрали этот препарат? Пангрол произведен по инновационной технологии, он имеет своеобразную функциональную мембрану, обеспечивающую максимальное высвобождение ферментов на всем протяжении кишки, равномерное высвобождение ферментов. Это очень важное его качество. Оно позволяет препарату реально работать в клинической практике, и мы в этом убедились. Очень важно для оценки ферментативного препарата не только измерять уровень стеатореи, не только измерять количество дефекаций у пациента в сутки, но и реально проследить возможные изменения трофологического статуса. Так вот исследования показали, что этот препарат реально работает. Вы видите, как меняется масса тела на фоне лечения данного препарата. На данном слайде показано улучшение на фоне лечения пангролом баланса микронутриентов, то есть препарат реально улучшает трофологическую составляющую. И заключительный слайд. Когда мы составляем конкретную программу лечения пациента с воспалительным заболеванием кишечника, а индивидуальную программу лечения мы должны разрабатывать, несмотря ни на какие гайдлайны. Каждый пациент лечится индивидуально. Гайдлайн – это только напоминание того, как его нужно лечить. Важнейшим пунктом для составления этой конкретной программы является тщательная диагностика и адекватное лечение сопутствующих и ассоциированных заболеваний. А среди этих ассоциированных заболеваний важнейшее место занимает панкреатит, различная этиологическая составляющая, о чем я только что говорил. Большое вам спасибо.