Де нол и колит

Гастроэнтерология №01 2008 – Висмута трикалия дицитрат в лечении неспецифического язвенного колита

Б.Д.Старостин, Г.А.Старостина . Висмута трикалия дицитрат в лечении неспецифического язвенного колита . Гастроэнтерология. 2008; 01: 53-56

Б.Д.Старостин, Г.А.Старостина

Межрайонный гастроэнтерологический центр № 1, Санкт-Петербург
Неспецифический язвенный колит (НЯК) – хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, характеризующееся периодами рецидивов, сменяющимися ремиссией. Этиопатогенез НЯК мультифакториален и до конца не изучен. В инициации и поддержании воспалительного процесса в толстой кишке определенную роль играет микрофлора кишечника [1]. Фармакологическая терапия пациентов с НЯК направлена на контроль иммунного ответа организма, устранение воспаления слизистой оболочки толстой кишки. Azad Chan 30 лет назад установил, что 5-аминосалициловая кислота (5-ACК) – мезаламин – является терапевтическим компонентом сульфасалазина. Предполагаемым механизмом действия 5-АСК считалось ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты. Многие исследования, обзоры, в том числе и проведенные в соответствии с требованиями доказательной медицины, подтвердили высокую эффективность различных препаратов 5-АСК (мезаламин, олсалазин, балсалазид и др.) при лечении пациентов с легкой или средней степенью тяжести НЯК [2, 3]. В процессе лечения пациентов с НЯК, заболеваниями пищевода, желудка и/или двенадцатиперстной кишки, принимавших висмута трикалия дицитрат (Де-Нол), было обращено внимание на редукцию симптомов, улучшение макроскопических и микроскопических показателей при эндоскопическом исследовании с последующим гистологическим изучением биоптата толстой кишки. У 10% пациентов с НЯК, принимающих препараты 5-АСК, отмечается усиление выраженности диареи, связанное с приемом этих лекарственных средств, что требует дополнительного приема антидиарейных препаратов [4]. Кроме того, у ряда пациентов отмечается наличие индивидуальной непереносимости салазопрепаратов, невозможности их применения, при отсутствии показаний с учетом выраженности патологического процесса к другим препаратам. По данным G.Lichtenstein, у 15% пациентов, принимающих сульфасалазин, развиваются выраженные побочные эффекты, требующие прерывания приема препарата [5]. Препараты висмута применяются в медицине более 200 лет, но в последние годы появились новые данные о возможности их использования [6, 7]. Впервые в 1990 г. двумя группами авторов независимо друг от друга была показана эффективность препаратов висмута при лечении пациентов с НЯК. S.Ryder, R.Walker, J.Jones, J.Rhodes показали возможность применения при лечении НЯК субсалицилата висмута, а E.Srivastava, G.Swift, S.Wilkinson, G.Williams, B.Evans, J.Rhodes – висмута трикалия дицитрата (tripotassium dicitrato bismuthatae) [8, 9]. Группой авторов было проведено исследование, в котором сравнивалась эффективность висмута цитрата и 5-АСК у пациентов с дистальной формой НЯК. Клиническая и эндоскопическая ремиссия, снижение выраженности проявлений при ректальной биопсии встречались почти с одинаковой частотой в обеих группах [10]. У пациентов с НЯК существенно нарушена микробиота кишечника, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований [11]. Прием субцитрата висмута способствует нормализации микрофлоры кишечника, что также может быть использовано в процессе лечения пациентов с НЯК. Возможность применения коллоидного субцитрата висмута при НЯК не только ректально (в клизмах), но и перорально (в таблетках) обусловлена тем, что большая часть его экскретируется в виде сульфида висмута с калом. Несмотря на местное действие коллоидного субцитрата висмута при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), накопление висмута в ЖКТ было обнаружено у леченных коллоидным субцитратом висмута животных и человека. Причем концентрации висмута были меньше в области дна и антрального отдела желудка, чем в двенадцатиперстной кишке и других отделах кишечника [12]. Все изложенное послужило основанием для изучения влияния на индукцию клинической и эндоскопической ремиссии у пациентов с НЯК висмута трикалия дицитрата (Де-Нол). Цель исследования заключалась в оценке эффективности (индукция ремиссии – стихание основных клинических проявлений заболевания) комбинированной терапии (мезаламин и Де-Нол), монотерапии Де-Нолом и мезаламином у пациентов с НЯК.
Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
• сравнить эффективность комбинированного режима (мезаламин и Де-Нол) с монотерапией мезаламином;
• сравнить эффективность Де-Нола и мезаламина при монотерапии;
• оценить динамику показателей, характеризующих воспалительный процесс (интерлейкин-8, NBT-тест);
• оценить качество жизни пациентов до и после 4-недельного курса комбинированного лечения или монотерапии;
• оценить состояние микрофлоры толстой кишки до и после лечения при разных лечебных режимах.

Материалы и методы
В амбулаторных условиях проведено многоцентровое исследование по специально составленному протоколу. Первую исследуемую группу составили 35 пациентов с НЯК (17 мужчин, 18 женщин; средний возраст 37,7±8,3 года: от 21 до 82 лет). Пациенты этой группы принимали мезаламин по 3 г/сут (по 1 г 3 раза в день) и Де-Нол по 120 мг 4 раза в день. Курс лечения составил 4 нед. Во вторую группу вошли 17 пациентов с НЯК (8 мужчин, 9 женщин; средний возраст 38,3±8,5 года: от 23 до 78 лет), которые в течение 4 нед получали по 3 г/сут мезаламина. Третью группу составили 11 пациентов с НЯК (5 мужчин, 6 женщин; средний возраст 37,9±9,1 года: от 25 до 74 лет), которые принимали только Де-Нол. Курс лечения пациентов 2-й и 3-й групп также составил 4 нед. После лечения проводилась оценка состояния больных, после чего получали терапию по общепринятым положениям с постепенным снижением дозы мезаламина. Сравниваемые группы не имели статистически значимых различий (в том числе по выраженности патологического процесса), которые могли бы повлиять на конечные результаты исследования. Критерием включения пациентов в одну из групп являлось установление диагноза НЯК по клиническим данным (наличие диареи, болевого синдрома, тенезм, слизь и кровь в кале и другие проявления), макроскопической картине при фиброколоноскопическом исследовании и подтвержденными общепринятыми для НЯК изменениями при гистологическом изучении биоптатов слизистой оболочки толстой кишки (густая диффузная воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки толстой кишки лимфоцитами, плазматическими клетками с примесью нейтрофилов и эозинофилов, поверхностные язвы, нарушения микроциркуляции; криптоабсцессы, изменение архитектоники желез). До и после исследования определяли уровень интерлейкина-8 (ИЛ-8), показатели NBT-теста (тест с нитросиним тетразолием), так как данный тест отражает фагоцитарную активность нейтрофилов, увеличение которой косвенно можно рассматривать как активность воспалительного процесса.
По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, NBT-тест является наиболее объективным методом оценки воспалительного процесса в организме. Для определения эффективности проводимого лечения у всех пациентов оценивали качество жизни по адаптированному к России опроснику Short Form-36 (SF-36) до и после курса терапии. У всех пациентов до и после лечения определяли коэффициент активности заболевания (индекс Сазерленда – ИС). При этом учитывали частоту стула и разницу с обычной частотой стула, характерной для данного пациента, наличие и выраженность ректального кровотечения, состояние слизистой оболочки толстой кишки по данным фиброколоноскопии, врачебную оценку активности болезни. Высчитывали суммарный показатель всех четырех компонентов ИС. До и после лечения оценивали состояние микрофлоры кишечника пациентов. Результаты и их обсуждение Наличие клинической и гистологической ремиссии после проведенного лечения установлено у 91,4% (32 из 35) пациентов 1-й группы, закончивших исследование, у 76,5% (13 из 17 пациентов) 2-й и у 72,7% (8 из 11) 3-й группы. Различия между показателями во 2-й и 3-й группах не являлись статистически значимыми, что свидетельствовало о значимом противовоспалительном эффекте Де-Нола при лечении пациентов с НЯК, сопоставимом с таковым мезаламина. Различия между 1-й и 2-й группами, так же как 1-й и 3-й, в достижении клинической и гистологической ремиссии после 4-недельного курса терапии были статистически значимыми (t>tst при р<0,01). Таким образом, Де-Нол и мезаламин потенцируют действие друг друга у пациентов с НЯК. Средние показатели ИС в 1-, 2- и 3-й группах до лечения не имели статистически значимых различий. В 1-й группе Мср1ИС(дл)=9,9±1,1, во 2-й Мср2ИС(дл)= 10,3±0,9, в 3-й группе Мср3ИС(дл)= 10,1±1,3. Средняя частота стула в 1-й группе до начала лечения составила 13±3; во 2-й – 12±4, а в 3-й – 11±3. После проведенного лечения средний показатель ИС в группах снизился, что свидетельствовало об уменьшении выраженности воспалительного процесса. В 1-й группе при использовании комбинированной терапии (Де-Нол+мезаламин) Мср1ИС(пл) = 1,5±0,3, во 2-й группе при монотерапии мезаламином Мср2ИС(пл) равно 2,9±0,1. Различия между показателями снижения выраженности ИС после проведенного курса лечения в 1-й и 2-й группах были статистически значимыми (t=4,52; tst=3,55; t>tst при р<0,001). У пациентов 3-й группы, принимавших только висмута трикалия дицитрат (Де-Нол), средний показатель ИС снизился до 3,1±0,1. Различия в снижении среднего показателя ИС между 2-й и 3-й группами были незначимыми, а между 1-й и 3-й – значимыми (t=5,16; tst=3,55; t>tst при р<0,001; Через 4 нед лечения средняя частота стула в 1-й группе составила 1,9±1, во 2-й – 5,4±1,1, а в 3-й – 2,5±0,9. В 1-й и 3-й группах у пациентов, принимавших Де-Нол, частота дефекации была статистически значимо реже, чем во 2-й. При сравнении 1-й и 2-й групп различия в частоте дефекации после 4 нед лечения были статистически значимыми (t=2,35; tst=2,01; t>tst при р<0,05), что согласуется с данными об известных антидиарейных свойствах коллоидного субцитрата висмута [13–15]. Различия в частоте дефекации у пациентов 1-й и 3-й групп значимыми не были. При сравнении частоты дефекации у пациентов 2-й и 3-й групп после лечения различия существовали, но не достигали статистической достоверности (t=2,04; tst=2,06; t