Биопрепараты для лечения язвенного колита

Ученые связали отсутствие определенного кишечного микроорганизма с язвенным колитом, и это может быть ключом к возможному новому лечению. Исследование опубликовано в журнале Cell Host & Microbe.

Актуальность проблемы

Язвенный колит является одним из видов воспалительных заболеваний кишечника. Колит вызывает воспаление и язвы в толстом кишечнике человека, проявляясь болями в животе, снижением веса, диареей, содержащей гной или кровь, и другим симптомами. Лечение язвенного колита обычно начинается с препаратов, но если лекарственные средства не помогают, может потребоваться хирургическое вмешательство, 23-45% людей с язвенным колитом в конечном итоге нуждаются в операции. Операция включает в себя полное удаление толстой кишки и прямой кишки человека. Затем хирург создает либо стому, которая действует как внешний мешок для сбора кишечного содержимого, либо илеоанальный резервуар, представляющий собой J-образный мешок в конце тонкой кишки, который выполняет ту же работу.

До сих пор ученые не знают, почему язвенный колит поражает одних людей, а других нет. Авторы нового исследования из Стэнфорда считают, что причиной может быть отсутствие определенных микроорганизмов в кишечнике.

Некоторые люди, перенесшие операцию по созданию J-образного мешка при язвенном колите, обнаруживают, что воспаление и связанные с ним симптомы возвращаются. Интересно, что люди, имеющие генетическое заболевание семейный аденоматозный полипоз (САП), который также требует создания J-образного мешка, никогда не испытывают воспалительных симптомов.

Материалы и методы исследования

Исследователи решили выяснить, почему это происходит. Для этого ученые сравнили две группы участников, одну с САП, а другую с язвенным колитом, определяя между ними какие-либо существенные различия.

Желчная кислота и язвенный колит

Обнаружено, что ключевым отличием было присутствие в кишечнике желчной кислоты, которая была в гораздо больших количествах у больных САП, чем у больных язвенным колитом. Эти желчные кислоты являются естественной частью здорового кишечника и помогают расщеплять жиры. В кишечнике бактерии превращают желчные кислоты во вторичные желчные кислоты.

Ученым удалось выявить специфическое бактериальное семейство под названием Ruminococcaceae, которого было недостаточно у пациентов язвенным колитом. Бактерии Ruminococcaceae являются основным типом микроорганизмов, которые преобразуют первичные желчные кислоты во вторичные.

Как отмечает Аида Хабтезион (Aida Habtezion), автор исследования: «У всех здоровых людей в кишечнике присутствует Ruminococcaceae. Но у пациентов с язвенным колитом этих микроорганизмов мало».

Чтобы подтвердить свои выводы, исследователи обнаружили, что в образцах кала у участников с САП первичные желчные кислоты превращались во вторичные, в то время как в образцах у пациентов с язвенным колитом — нет.

Следующим этапом было исследование на мышах. Ученые давали мышам, страдающим язвенным колитом, кислые добавки, чтобы заменить недостающие вторичные желчные кислоты. Это уменьшило воспаление, а также нормализовало симптомы колита у мышей. 

«Это исследование помогает нам лучше понять болезнь», — говорит Хабтезион. «Мы надеемся, что сможем лечить язвенный колит естественным метаболитом, который уже присутствует в больших количествах в здоровом кишечнике».

В настоящее время ученые проводит клиническое испытание, чтобы выяснить, может ли добавка кислоты помочь людям с язвенным колитом.

Авторы другого исследования заявляют, что йога может помочь пациентам с язвенным колитом.

«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) отчиталась по результатам опорного клинического испытания, проверившего безопасность и эффективность лечения умеренно-тяжелого язвенного колита препаратом-кандидатом озанимод (ozanimod).

Продемонстрированная результативность лечения язвенного колита пероральным озанимодом не уступила эффективности, обеспечиваемой инъекционными биологическими лекарственными препаратами. Профиль безопасности озанимода характеризуется приличной переносимостью и отсутствием каких-либо серьезных побочных реакций.

Применимость озанимода в лечении язвенного колита может быть распространена и на терапию болезни Крона. Вскоре будут готовы результаты соответствующей заключительной клинической проверки.

Озанимод получен «Бристол-Майерс Сквибб» в результате поглощения «Селджен» (Celgene): сделка стоимостью 74 млрд долларов была закрыта в ноябре 2019 года.

Озанимод уже встал на коммерческие рельсы: в марте 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Зепосиа» (Zeposia, озанимод) — новый лекарственный препарат для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза. В мае это же сделало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), разрешившее применять «Зепосиа» в терапии рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза в активной форме.

Помимо озанимода «Бристол-Майерс Сквибб» разрабатывает еще одно лекарственное средство против патологий аутоиммунной природы, в том числе воспалительных заболеваний кишечника: деукравацитиниб (deucravacitinib) — первый в своем классе пероральный избирательный ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2). О нем «Мосмедпрепараты» подробно рассказывали в материале «Деукравацитиниб: лекарство будущего против аутоиммунных заболеваний».

Эффективность озанимода в лечении язвенного колита

Клиническое исследование TRUE NORTH (NCT02435992) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=645) с эндоскопически подтвержденным диагнозом язвенного колита в активной форме, протекающим с умеренно-тяжелой степенью выраженности. Под последней понимался трехкомпонентный общий балл клиники Мейо в пределах 6–12, включавший эндоскопический подбалл ≥ 2, подбалл ректальных кровотечений ≥ 1, подбалл частоты актов дефекации ≥ 1.

Участники придерживались стабильной терапии пероральными аминосалицилатами, преднизоном (≤ 20 мг/день) или мультиматриксным будесонидом.

Испытуемым ежедневно перорально назначали плацебо или 1 мг озанимода.

Исследование было поделено на два этапа: 10-недельная индукционная терапия, по завершении которой ответившие на лечение переходили к ослепленной 42-недельной поддерживающей терапии. Пациентов без ответа на лечение переводили в открытую группу поддерживающей терапии, в которой всем назначали только озанимод.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией испытуемых, вышедших к клинической ремиссии, заявленной композитным клиническим и эндоскопическим баллом (на основе трехкомпонентного балла клиники Мейо): отсутствии ректальных кровотечений, подбалл частоты актов дефекации ≤ 1 (с уменьшением их абсолютного числа на ≥ 1), эндоскопический подбалл ≤ 1 (без контактной кровоточивости слизистой).

Среди вторичных конечных точек:

• клинический ответ: снижение общего трехкомпонентного балла клиники Мейо на ≥ 2 и ≥ 35%, снижение подбалла ректальных кровотечений на ≥ 1 или абсолютного их числа до ≤ 1;

• эндоскопическое улучшение: эндоскопический подбалл ≤ 1, причем без контактной кровоточивости слизистой;

• заживление слизистой: эндоскопическое улучшение на фоне гистологической ремиссии — отсутствие нейтрофилов в эпителиальных криптах или собственной пластинке слизистой оболочки, не повышенное число эозинофилов, отсутствует деформация крипт, нет эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани;

• гистологическая ремиссия: согласно баллу по шкале Гебса (Geboes), которая имеет 6 градаций: 0 — только структурные изменения, 1 — хронический воспалительный инфильтрат, 2A — эозинофилы в собственной пластинке, 2B — нейтрофилы в собственной пластинке, 3 — нейтрофилы в эпителии, 4 — разрушение крипт, 5 — эрозии или изъязвления.

Индукционный этап: 10 недель лечения

Группа озанимода превзошла группу плацебо в задаче выхода к клинической ремиссии язвенного колита: таковая засвидетельствована для 18,4% участников — против 6,0% (p<0,0001). Указанное не зависело от того, получали ли ранее пациенты ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF) или нет.

Получавшие озанимод также подтвердили вторичные конечные точки:

• клинический ответ: 47,8% — против 25,9% (p<0,0001);
• эндоскопическое улучшение: 27,3% — против 11,6% (p<0,0001);
• заживление слизистой: 12,6% — против 3,7% (p<0,001).

Поддерживающий этап: 52 недели лечения

Назначение озанимода обеспечило выход к клинической ремиссии язвенного колита среди 37,0% испытуемых — против 18,5% в группе плацебо (p<0,0001). Указанное не зависело от того, прежде получали ли пациенты TNF-ингибиторы или нет.

При этом сохраненная ремиссия — та, которая зафиксировалась после 10-недельного курса лечения, и затем осталась по прошествии еще 42 недель лечения, — отмечена у 51,9% больных против 29,3% (p=0,0047).

Статус клинической ремиссии язвенного колита без сопутствующего применения кортикостероидов (без их использования на протяжении не менее чем 12 недель) отказался справедливым для 31,7% пациентов, придерживающихся терапии озанимодом, — против 16,7% в контрольной группе (p<0,001).

Статус устойчивой ремиссии язвенного колита — ремиссия по прошествии 10 и 52 недель лечения среди всех испытуемых, перешедших к поддерживающему этапу терапии, — продемонстрирован у 17,8% против 9,7% (p=0,003).

Группа озанимода также подтвердила вторичные конечные точки:

• клинический ответ: 60,0% — против 41,0% (p<0,0001);
• эндоскопическое улучшение: 45,7% — против 26,4% (p<0,001);
• заживление слизистой: 29,6% — против 14,1% (p<0,001).

Безопасность озанимода в лечении язвенного колита

На индукционном этапе лечения язвенного колита наиболее распространенными побочными реакциями в ответ на назначение озанимода были следующие: анемия (у 4,2% пациентов — против 5,6% в группе плацебо), назофарингит (3,5% против 1,4%), головная боль (3,3% против 1,9%).

На поддерживающем этапе профиль безопасности выглядел так: повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) [4,8% против 0,4%; без серьезных событий], головная боль (3,5% против 0,4%).

Эффективность озанимода при длительном лечении язвенного колита

Долгосрочное наблюдение за участниками клинического исследования TOUCHSTONE (NCT01647516) фазы II продемонстрировало, что многолетнее применение озанимода в ходе лечения язвенного колита выводит приблизительно 40% пациентов к клиническому ответу и/или клинической ремиссии заболевания.

Эффективность озанимода в лечении болезни Крона

«Бристол-Майерс Сквибб» продолжает проверку озанимода в лечении умеренно-тяжелой болезни Крона среди взрослых пациентов, заболевание которых адекватно не реагирует (или потеряло ответ) при назначении кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или биологических препаратов. Для этого осуществляется опорная клиническая программа YELLOWSTONE, включающая клинические испытания фазы III: NCT03440372 и NCT03440385 — для оценки 12-недельной индукционной эффективности озанимода, NCT03464097 — 52-недельной поддерживающей эффективности.

Среди клинических и эндоскопических критериев включения: индекс активности болезни Крона (CDAI) в диапазоне от 220 до 450 баллов, усредненная частота ежедневных актов дефекации ≥ 4 и/или балл абдоминальной боли ≥ 2, балл простого эндоскопического индекса активности болезни Крона (SES-CD) ≥ 6 (или ≥ 4 при изолированном подвздошнокишечном заболевании).

Об успехах озанимода в лечении умеренно-тяжелой болезни Крона можно судить по результатам клинического исследования NCT02531113 фазы II, в котором 12-недельный терапевтический курс обеспечил эндоскопический ответ (уменьшение балла SES-CD хотя бы на 50%) у 23,2% участников, притом что индекс CDAI снизился в среднем на 130 пунктов.

Озанимод и лечение воспалительных заболеваний кишечника: механизм действия

Один из подходов к терапии воспалительных заболеваний аутоиммунной природы отталкивается от таргетирования лиганд-рецепторной системы сфингозин-1-фосфата (S1P) в целях модулирования аутоиммунных реакций.

Сфингозин-1-фосфат — липидно-сигнальная молекула, регулирующая ряд биологических процессов посредством своего взаимодействия с семейством рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). Сфингозин-1-фосфат связывается с пятью таковыми (S1PR1–5), каждый из которых характеризуется, во-первых, разной экспрессией в тканях и, во-вторых, разными оказываемыми физиологическими эффектами, запускаемыми при активации S1P-лигандом.

• Рецептор 1 сфингозин-1-фосфата (S1PR1) экспрессирует на T- и B-лимфоцитах, астроцитах и нейронах, клетках эндотелия сосудов и кардиомиоцитах. Рецептор 5 сфингозин-1-фосфата (S1PR5) экспрессирует на естественных киллерах, олигодендроцитах и клетках эндотелия сосудов.

Сфингозин-1-фосфат отвечает за важную сигнализацию, необходимую для выхода лимфоцитов из лимфоидных органов в системное русло. Если осуществить соответствующую модуляцию сигнального пути S1P, можно добиться удержания лимфоцитов в лимфоузлах с результирующим ослаблением воспалительных процессов.

Так как в патофизиологии воспалительных заболеваний кишечника особая роль отводится лимфоцитам — B- и T-клеткам, атакующим желудочно-кишечный тракт, имеет смысл снизить их присутствие в нем. При язвенном колите и болезни Крона провоспалительные лимфоциты, ненадлежащим образом активированные, покидают лимфоидную ткань, мигрируя в кишечник, где способствуют хроническому воспалению. Поскольку с таковым ассоциирован повышенный уровень сфингозин-1-фосфата, имеет смысл нацелиться на его сигнальный путь, чтобы заблокировать градиентно-зависимую (из областей с низким градиентом в области с высоким) миграцию лимфоцитов.

Озанимод (ozanimod) — пероральный низкомолекулярный избирательный агонист рецепторов 1 и 5 сфингозин-1-фосфата (S1PR1 и S1PR5). Иммуномодулирующий механизм действия озанимода обусловлен интернализацией S1P-рецепторов с их последующей деградацией (функциональный антагонизм) в убиквитин-протеасомном метаболическом пути. Это приводит к сдерживанию миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4+ CCR7+ и T-киллеров CD8+ CCR7+) из лимфоидной ткани к местам воспаления. При этом сохраняется целостность иммунологического надзора над инфекциями и опухолями, так как S1P-сигнализация не затрагивает подмножество лимфоцитов, которые не мигрируют через лимфоидную ткань.

Упрощенно говоря, озанимод секвестирует (направляет) лимфоциты в периферические лимфоидные органы, устраняя их из областей хронического воспаления.

• К слову, озанимод нашел себя в терапии рассеянного склероза по двум причинам. Во-первых, он, связываясь с S1PR1 на лимфоцитах, препятствует их миграции в центральную нервную систему, обеспечивая противовоспалительный эффект. Во-вторых, озанимод связывается с S1PR1 и S1PR5 на астроцитах и олигодендроцитах соответственно, модулируя разрушительную клеточную активность и сдерживая ухудшение неврологических функций, ассоциированных с рассеянным склерозом: за счет подавления воспалительных цитокинов и процессов димиелинизации и потери аксонов, а также сохранения ГАМК-эргической передачи.

Озанимод для лечения язвенного колита и болезни Крона: конкурентные позиции

Если «Бристол-Майерс Сквибб» сумеет довести до конца разработку озанимода против язвенного колита и болезни Крона, по итогам заручившись соответствующим регуляторным одобрением, врачебное и пациентское сообщества получат новое лекарственное средство, выгодно позиционируемое в условиях напряженной конкурентной борьбы с уже существующими препаратами.

Озанимод характеризуется тройкой примечательных особенностей. Во-первых, его эффективность не уступает той, которую предоставляют биологические препараты и низкомолекулярные ингибиторы Янус-киназ (JAK). Список лекарственных средств, одобренных в терапии воспалительных заболеваний кишечника умеренно-тяжелой выраженности, включает следующие:

• антиинтегрины: «Тизабри» (Tysabri, натализумаб) — блокатор α4-интегрина, «Энтивио» (Entyvio, ведолизумаб) — блокатор α4β7-интегрина;

• ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF): «Хумира» (Humira, адалимумаб), «Симпони» (Simponi, голимумаб) и «Ремикейд» (Remicade, (инфликсимаб);

• антагонисты интерлейкина: «Стелара» (Stelara, устекинумаб) — ингибитор интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23);

• ингибиторы Янус-киназ (JAK): «Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб) — ингибитор Янус-киназ 1, 2 и 3 (JAK1, JAK2 и JAK3).

Во-вторых, профиль безопасности озанимода характеризуется приемлемой переносимостью, не требующей дополнительных предупреждений о рисках серьезных или жизнеугрожающих побочных реакциях.

В-третьих, озанимод сделан в пероральной рецептуре, тогда как все прочие из указанных выше препаратов (кроме JAK-ингибиторов) реализованы в не особо удобной инъекционной подкожной или внутривенной формуляции.

Дополнительные материалы

UEGW 2020. Investor Presentation. Bristol-Myers Squibb. [PDF]

Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2016 May 5;374(18):1754-62. [PDF]

Ozanimod induction therapy for patients with moderate to severe Crohn’s disease: a single-arm, phase 2, prospective observer-blinded endpoint study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;5(9):819-828. [PDF]

Sphingosine-1-Phosphate Signaling in Inflammatory Bowel Disease. Trends Mol Med. 2017 Apr;23(4):362-374. [PDF]

Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine‐1‐phosphate receptor‐1 (S1P1) and receptor‐5 (S1P5) agonist with autoimmune disease‐modifying activity. Br J Pharmacol. 2016 Jun; 173(11): 1778–1792. [PDF]