Биологическая терапия язвенный колит

Ученые связали отсутствие определенного кишечного микроорганизма с язвенным колитом, и это может быть ключом к возможному новому лечению. Исследование опубликовано в журнале Cell Host & Microbe.

Актуальность проблемы

Язвенный колит является одним из видов воспалительных заболеваний кишечника. Колит вызывает воспаление и язвы в толстом кишечнике человека, проявляясь болями в животе, снижением веса, диареей, содержащей гной или кровь, и другим симптомами. Лечение язвенного колита обычно начинается с препаратов, но если лекарственные средства не помогают, может потребоваться хирургическое вмешательство, 23-45% людей с язвенным колитом в конечном итоге нуждаются в операции. Операция включает в себя полное удаление толстой кишки и прямой кишки человека. Затем хирург создает либо стому, которая действует как внешний мешок для сбора кишечного содержимого, либо илеоанальный резервуар, представляющий собой J-образный мешок в конце тонкой кишки, который выполняет ту же работу.

До сих пор ученые не знают, почему язвенный колит поражает одних людей, а других нет. Авторы нового исследования из Стэнфорда считают, что причиной может быть отсутствие определенных микроорганизмов в кишечнике.

Некоторые люди, перенесшие операцию по созданию J-образного мешка при язвенном колите, обнаруживают, что воспаление и связанные с ним симптомы возвращаются. Интересно, что люди, имеющие генетическое заболевание семейный аденоматозный полипоз (САП), который также требует создания J-образного мешка, никогда не испытывают воспалительных симптомов.

Материалы и методы исследования

Исследователи решили выяснить, почему это происходит. Для этого ученые сравнили две группы участников, одну с САП, а другую с язвенным колитом, определяя между ними какие-либо существенные различия.

Желчная кислота и язвенный колит

Обнаружено, что ключевым отличием было присутствие в кишечнике желчной кислоты, которая была в гораздо больших количествах у больных САП, чем у больных язвенным колитом. Эти желчные кислоты являются естественной частью здорового кишечника и помогают расщеплять жиры. В кишечнике бактерии превращают желчные кислоты во вторичные желчные кислоты.

Ученым удалось выявить специфическое бактериальное семейство под названием Ruminococcaceae, которого было недостаточно у пациентов язвенным колитом. Бактерии Ruminococcaceae являются основным типом микроорганизмов, которые преобразуют первичные желчные кислоты во вторичные.

Как отмечает Аида Хабтезион (Aida Habtezion), автор исследования: «У всех здоровых людей в кишечнике присутствует Ruminococcaceae. Но у пациентов с язвенным колитом этих микроорганизмов мало».

Чтобы подтвердить свои выводы, исследователи обнаружили, что в образцах кала у участников с САП первичные желчные кислоты превращались во вторичные, в то время как в образцах у пациентов с язвенным колитом — нет.

Следующим этапом было исследование на мышах. Ученые давали мышам, страдающим язвенным колитом, кислые добавки, чтобы заменить недостающие вторичные желчные кислоты. Это уменьшило воспаление, а также нормализовало симптомы колита у мышей. 

«Это исследование помогает нам лучше понять болезнь», — говорит Хабтезион. «Мы надеемся, что сможем лечить язвенный колит естественным метаболитом, который уже присутствует в больших количествах в здоровом кишечнике».

В настоящее время ученые проводит клиническое испытание, чтобы выяснить, может ли добавка кислоты помочь людям с язвенным колитом.

Авторы другого исследования заявляют, что йога может помочь пациентам с язвенным колитом.

Таблетки и флаконы

По данным отчета Spherix Global Insights RealWorld Dynamix, в 2017 году больные с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) чаще меняют биологическую терапию, чем в 2016 году.

Согласно выводам, появление биологического лекарства Стелара (Stelara, ustekinumab) производства Janssen, одобренного в прошлом году для лечения болезни Крона (БК), резко повлияло на тенденцию смены выбранной схемы терапии.

В работу были включены более 1000 медицинских записей пациентов с язвенным колитом (НЯК) и болезнью Крона, которые в ходе лечения отдали свое предпочтение биологическим препаратам. В обзоре приняли участие 187 гастроэнтерологов. Биологический препарат – это лекарство, в основе которого лежат те или иные элементы живого происхождения.

В докладе показано, что препарат Стелара, блокирующий воспалительные молекулы IL-12 и IL-23, теперь является наиболее предпочтительным лекарством «второй линии», который не нацелен на фактор некроза опухоли (ФНО). Энтивио (Entivio, vedolizumab) производства Takeda в прошлом году был лидером среди подобного рода лекарств. Фактор некроза опухоли – это внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами и участвующий в ряде аутоиммунных заболеваний, включая ВЗК.

Подавление ФНО является наиболее популярным методом лечения воспалительных заболеваний кишечника. Многим пациентам, в случае отсутствия ответа на лечение одним из таких препаратов (например, небезызвестным Ремикейдом), взамен назначается сходное по действию лекарство, которое также блокирует ФНО (например, Хумира).

Но с конца 2016 года ситуация поменялась: все больше врачей в качестве следующих этапов лечения назначают пациентам с ВЗК препараты так называемой «второй линии», которые нацелены на другие молекулы, а не на ФНО.

В соответствии с докладом, основной причиной, по которой гастроэнтерологи рекомендуют пациентам сменить терапию, выступает отсутствие у последних значимой положительной динамики. По данным исследования, 70% пациентов, не ответивших в течение 6 месяцев на лечение блокаторами ФНО, переводятся на Энтивио или Стелару.

На данный момент Стелара признана мировым научным сообществом для лечения БК. Однако, врачи практикуют ее использование и в отношении пациентов с НЯК.

Несмотря на то, что Энтивио занимает пальму первенства среди препаратов второй линии, в докладе прогнозируется, что в скором времени Стелара станет выбором почти трети пациентов, которые вынуждены были уйти с Ремикейда, Хумиры или Симпони.

Многие из гастроэнтерологов, участвовавших в докладе, заявили, что пациенты часто принимают активное участие в решении о смене терапии и иногда выступают в качестве решающего фактора.

У врачей повышается потребность в сокращении времени, требуемого для получения разрешения на смену препаратов. Гастроэнтерологи более склонны пробовать лекарства нового способа действия, отступая от старых блокаторов ФНО.

Практически 50% людей с НЯК или БК не отвечают на лекарства стандартной терапии, к которым относятся месалазины, цитостатики и стероиды. Это факт побуждает ученых изобретать препараты нового поколения, включая Xeljanz (tofacitinib citrate), Mongersen (celgene), Ozanimod и Etrolizumab.

Представленные материалы основаны на официальных рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации и Европейского доказательного консенсуса по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника, адаптировано для широкой аудитории.

Причины возникновения неспецифического язвенного колита кишечника

Этиология неспецифического язвенного колита, в настоящий момент, до конца не установлена. Заболевание развивается в результате сочетания нескольких факторов, включающих генетическую предрасположенность, факторы окружающей среды, дефекты врожденного и приобретенного иммунитета, кишечные инфекции и нарушения микробиоценоза. В настоящий момент описано более 100 полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию неспецифического язвенного колита и обуславливающих развитие дефектов иммунитета. При наличии наследственной предрасположенности и воздействии пусковых механизмов изменяется барьерная функция кишечника, и формируется иммунная реакция с вовлечением микрофлоры. Пусковыми механизмами данного процесса могут служить курение, недостаточность витамина D, недостаточное потребление в пищу овощей, фруктов, пищевых волокон, избыточное потребление животного белка, кишечные инфекции, в том числе инфекция C.difficile. Взаимодействие всех этих факторов приводит к формированию хронического воспаления в толстой кишке различной степенью выраженности. 

Эпидемиология

Согласно данным литературы, распространенность НЯК составляет около 500 человек на 100000 населения. Отмечается закономерность, что в северных широтах и на западе люди болеют чаще. В Азии заболевание встречается реже. Среди возрастной категории от 20 до 30 лет заболеваемость выше, однако, бывает дебют и в более позднем возрасте. Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой.

Классификация заболевания 

Существуют классификации НЯК в зависимости от локализации поражения, характера течения, тяжести атаки, наличию осложнений, эффективности лекарственной терапии.

Для оценки протяженности поражения используется Монреальская классификация которая основывается на протяженности видимых изменений при эндоскопическом исследовании толстой кишки:

 Монреальская классификация ЯК по протяженности поражения

По характеру течения выделяют:

1. 1. Острое течение (менее 6 месяцев от дебюта заболевания);

2. 2. Хроническое непрерывное течение (отсутствие более чем 6-месячных периодов ремиссии на фоне адекватной терапии);

3. 3. Хроническое рецидивирующее течение (наличие более чем 6-месячных периодов ремиссии).

Также специалистами используются и другие классификации для оценки тяжести неспецифического язвенного колита по клиническим, лабораторным и эндоскопическим критериям, для оценки риска онкологических осложнений и необходимости частоты наблюдения.

Проявление заболевания 

Симптомы при НЯК можно разделить на типичные, которые, как правило, присутствуют при начале болезни и внекишечные.

К первым относятся:

• диарея (учащение стула более 3-х раз в день), 
• наличие крови с кале, ночная дефекация (чаще при выраженной активности процесса), 
• тенезмы (ложные позывы на дефекацию не заканчивающиеся опорожнением кишечника), 
• потеря массы тела, 
• лихорадка, 
• анемия (снижение гемоглобина может проявляться бледностью кожных покровов, учащенным сердцебиением, слабостью). 

К внекишечным проявлениям относятся:

• заболевания суставов кожи, склер радужной оболочки,
• поражение печени аутоиммунного характера, 
• остеопороз, 
• псориаз, 
• формирование камней в желчевыводящей системе, 
• жировая дистрофия печени, 
• тромбозы периферических вен. 

Однако внекишечные проявления не являются строго специфичными для НЯК, и их наличие требует тщательной оценки от специалистов причины возникновения.

Симптомы неспецифического язвенного колита могут быть разными по выраженности. Это зависит от стадии заболевания, характера болезни (острый или хронический), степени тяжести и наличия осложнений. Следует помнить, что как любое хроническое заболевание, НЯК может протекать с ремиссиями и обострениями, что также влияет на клиническую картину.

По дополнительным показаниям проводится:

• фиброгастродуоденоскопия;
• видеокапсульная эндоскопия;
• одно- или двухбаллонная энтероскопия.

Лечение неспецифического язвенного колита кишечника

Лечебные мероприятия при HЯК включают в себя назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетические рекомендации.

Легкие и локальные формы заболевания могут лечиться амбулаторно, среднетяжелые и тяжелые формы заболевания требуют госпитализации:

• Важен режим питания и его регулярность. В ремиссии в рационе должно присутствовать достаточное количество растительной клетчатки, свежих овощей и фруктов. В существенных ограничениях в период ремиссии больные с НЯК не нуждаются. В период обострения и, при диарее, возможно ограничение продуктов, стимулирующих моторику (молочное, кисломолочное, свежие овощи и фрукты).
• В зависимости от формы и тяжести заболевания могут приниматься изолированно или в комбинации противовоспалительные препараты, гормоны, иммунодепрессанты, антибиотики, биологическая терапия.