Азатиоприн при неспецифическом язвенном колите

Общий принцип действия иммуносупрессоров

Как ясно из названия, иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) оказывают супрессию (подавление) отдельных звеньев иммунного ответа, который при ВЗК избыточен, и тем самым снижают активность заболевания, а также поддерживают ремиссию язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК).

По механизму действия тиопурины относятся к антиметаболитам. Они нарушают синтез ДНК и РНК в клетках, снижают количество Т-лимфоцитов, продукцию иммуноглобулинов, и, в конце концов, подавляют клеточно-опосредованные воспалительные процессы. Эффект от назначения препаратов развивается медленно, до 3-4 месяцев.

Метотрексат подавляет синтез и репарацию ДНК. В результате снижается образование иммунных клеток лимфоцитов, усиливается их запрограммированная гибель.

Согласно существующим международным и российским рекомендациям и тиопурины, и метотрексат не используются для индукции (достижения) ВЗК, поскольку их иммуносупрессивное действие развивается медленно.

Основная «ниша» для этих препаратов – поддержание ремиссии БК и ЯК.

Показания к применению

Тиопурины при язвенном колите

Тиопурины при язвенном колите показаны в следующих случаях:

1. Легкий или среднетяжелый ЯК, если у пациентов отмечаются ранние или частые рецидивы, несмотря на прием адекватных доз препаратов сульфасалазина или месалазина (или имеется их непереносимость).
2. Гормонозависимый ЯК.
3. Индукция ремиссии ЯК циклоспорином (или такролимусом).
4. У пациентов с ЯК, ответивших на препараты анти-ФНО, возможно использование тиопуринов для поддержания ремиссии в сочетании с препаратами анти-ФНО.

Тиопурины при болезни Крона

Тиопурины при болезни Крона показаны в следующих случаях:

1. Поддержание ремиссии, которая достигнута на фоне терапии системными стероидами или биологическими препаратами при среднетяжелой и тяжелой БК различной локализации: терминальный илеит, илеоколит, колит, поражение верхних отделов ЖКТ, перианальная БК.
2. В случае гормонозависимой или гормонорезистентной БК.
3. Для профилактики послеоперационного рецидива БК.

В ходе анализа результатов клинических исследований было показано, что эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии БК варьирует от 64 до 77%, составляя в среднем 71%. Показана большая эффективность азатиоприна по сравнению с месалазином 4 г/сут в профилактике послеоперационных рецидивов БК.

Метотрексат

Метотрексат в России традиционно используется в качестве альтернативы тиопуринам при их непереносимости или неэффективности. Показания для назначения метотрексата при ЯК и БК не отличаются от таковых для азатиоприна и меркаптопурина.

Эффективность метотрексата в поддержании ремиссии ЯК и БК по данным разных исследований варьирует и составляет 58-70% и 31-47%, соответственно.

Общие вопросы применения

Применение тиопуринов

Тиопурины, к которым относят азатиоприн и меркаптопурин, при ВЗК применяются в таблетированном виде под различными коммерческими названиями. В России зарегистрированы таблетки азатиоприна и меркаптопурина по 50 мг, однако в Европе можно встретить азатиоприн с дозой 75 мг и 100 мг в одной таблетке.

Обычно тиопурины назначаются в стартовой дозе 50 мг (1 таблетка) для оценки переносимости. При хорошей переносимости доза увеличивается до целевой. Для болезни Крона и язвенного колита эта доза рассчитывается с учетом массы тела пациента и составляет для азатиоприна 2-2,5 мг/кг/сутки, для меркаптопурина 1,0-1,5 мг/кг/сутки.

Доза может изменяться лечащим врачом при появлении побочных эффектов.

Обычно всю суточную дозу препаратов рекомендуют принимать один раз в сутки независимо от еды. Однако, при появлении тошноты нередко бывает эффективной рекомендация разделить суточную дозу на 2-3 приема и принимать препарат после еды. Препараты обычно назначаются на длительное время при условии их эффективности и хорошей переносимости.

Применение метотрексата

Метотрексат в лечении ВЗК используется только в растворе, обычно для внутримышечного введения. Лечебная доза препарата — 25 мг 1 аз в неделю, поддерживающая доза — 15 мг 1 раз в неделю. Существуют коммерческие удобные формы в виде готовых шприц-ручек с различными дозами метотрексата.

При лечении метотрексатом обычно дополнительно назначается фолиевая кислота для снижения частоты нежелательных явлений при лечении препаратом и профилактики дефицита этого витамина.

Длительность приема препаратов

Точная длительность лечения для болезни Крона и язвенного колита до сих пор не определена. Заболевания являются хроническими, поддерживающая терапия тиопуринами позволяет удержать ремиссию, однако отмена препарата часто приводит к обострению.

В ходе одного из клинических исследований было показано, что обострение в течение 12 месяцев после отмены тиопуринов наблюдалось у 44% больных БК и у 14% — ЯК, а через 2 года этот показатель составил 60% и 48%, соответственно. Другое исследование показало, что через 3, 4 и 5 лет после отмены азатиоприна доля пациентов в ремиссии была 34%, 28% и 25%, соответственно.

Недавний мета-анализ клинических исследований подтвердил высокую частоту обострения ВЗК после отмены тиопуринов, на основании чего авторы делают вывод о необходимости продолжать терапию, если она эффективна.

Отмена тиопуринов обсуждается индивидуально с пациентом с учетом клинической картины заболевания, частоты обострений, наличия осложнений и желания больного.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении тиопуринами

Несмотря на ожидаемую пользу от назначения тиопуринов при ВЗК, их применение нередко ограничивается развитием побочных эффектов. Нежелательные явления, связанные с приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина, встречаются в 5-30% случаев и приводят к отмене этих препаратов у 10-28% больных. Ниже представлены основные виды нежелательных явлений.

1. Идиосинкразия. Под термином «идиосинкразия» понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Идиосинкразическая реакция при приеме тиопуринов проявляется по-разному: в лихорадке, болях в суставах, мышцах, ознобе, кожной сыпи и редко шока. Такие реакции редки и не являются характерными только для тиопуринов, они могут встречаться при приеме любого лекарственного препарата.

2. Миелосупрессия. Одним из наиболее серьезных побочных эффектов, возникающих при лечении тиопуринами, является миелосупрессия, то есть подавление костного мозга. Она характеризуется развитием лейкопении (снижение лейкоцитов) и/или тромбоцитопении (снижение тромбоцитов) и отмечается в 2-25% случаев. Уровень миелосупрессии всегда индивидуален и колеблется от незначимого понижения показателей на доли единиц до серьезного угнетения функций костного мозга.

Единственным надежным методом диагностики этого состояния является регулярный контроль клинического анализа крови на протяжении всего времени приема тиопуринов.  Известны случаи, когда снижение уровня лейкоцитов наблюдалось через год и более после начала приема препаратов, несмотря на то, что ранее все показатели были в норме. Снижение дозы тиопуринов или отмена обычно ведет к восстановлению всех измененных показателей крови до нормы.

3. Токсическое воздействие на поджелудочную железу и печень — достаточно редкое нежелательное явление при приеме тиопуринов (4-10% случаев). Токсические панкреатит и/или токсический гепатит являются следствием индивидуального метаболизма лекарства и обычно проявляются в виде изменений лабораторных показателей. Иногда могут отмечаться и симптомы (обычно при поражении поджелудочной железы): подташнивание, тошнота, редко — рвота, дискомфорт или боли в верхних отделах живота и в левом подреберье, снижение аппетита.

Что нужно делать? Обычно определение некоторых показателей биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, амилаза, липаза) позволяют уточнить причину симптомов и выявить признаки панкреатита/гепатита. Симптомы проходят после отмены препарата и на фоне вспомогательной терапии. Токсический панкреатит и/или гепатит возникают в самом начале лечения. При хорошей переносимости препарата с начала лечения описанные симптомы в дальнейшем не отмечаются.

4. Инфекционные осложнения. Пациенты, принимающие азатиоприн или меркаптопурин, имеют больший риск развития инфекций по сравнению с лицами без терапии (в 2-3 раза), хотя общая частота инфекционных осложнений при приеме препаратов этой группы составляет 7-14%. Обычно повышается частота вирусных инфекций (ОРВИ, но также и инфекция, обусловленная цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барра и т. д.), бактериальных и грибковых поражений. В целом, относительный риск инфекционных осложнений следует считать умеренным, при этом многие пациенты отмечают, что болеют ОРВИ и другими инфекционными заболеваниями не чаще, чем обычно.

Риск развития инфекций еще больше возрастает при одновременном применении с азатиоприном/меркаптопурином гормональных и генно-инженерных биологических препаратов (биологической терапии).

Именно поэтому одной из рекомендаций перед плановым началом применения иммуносупрессоров является вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, которая проводится только неживыми вакцинами.

5. Малигнизация. Малигнизацией называют процесс образования злокачественных опухолей. Известно, что прием тиопуринов повышает риск развития лимфомы и рака кожи (кроме меланомы).

Насколько повышается риск? Разные исследования дают разные значения. Одно из наиболее крупных исследований во Франции оценило риск развития лимфомы у 189 тысяч пациентов с ВЗК в течение 6 лет. Для пациентов, получающих тиопурины, риск был повышен в 2,6 раза по сравнению с лицами, не принимавших эти препараты. Однако в абсолютных цифрах это выглядит следующим образом: из 189 тысяч пациентов около 65 тысяч больных получали терапию тиопуринами, лимфома развилась у 84 человек (0,13%). Риск развития лимфомы значительно увеличивался (в 6 раз) при комбинации тиопуринов и антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и т.д.).

Как видно из иследования — риск развития лимфомы при терапии только тиопуринами небольшой.

Кроме того, риск выше у молодых лиц (моложе 30 лет) и лиц старшей возрастной группы (особенно старше 60 лет), а также у мужчин по сравнению с женщинами. Степень риска увеличивалась при длительном приеме тиопуринов (более года), однако, при отмене препарата риск возвращался к нулю.

Риск немеланомного рака кожи также увеличивается при приеме тиопуринов (до 4 раз), снижаясь до обычного после отмены препарата.

Интересен факт, что применение тиопуринов при ВЗК снижает риск развития колоректального рака, который высок у пациентов с длительным течением язвенного колита и (в меньшей степени) болезни Крона.

Несмотря на большое количество информации о нежелательных явлениях азатиоприна и меркаптопурина (особенно в инструкции к лекарственному препарату) в целом эти лекарства переносятся хорошо, а при отсутствии указанных нежелательных явлений их польза значительно превышает потенциальный вред.

Побочные эффекты при лечении метотрексатом

Нежелательные явления при применении метотрексатом возникают с частотой 17-54% и обычно характеризуются развитием нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, реже рвота). Лишь в 8-18% случаев нежелательные явления серьезные и требуют отмены препарата.

1. Тошнота. Отмечают 2-6% больных, и ее интенсивность может быть уменьшена назначением фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг в сутки.

2. Инфекционные осложнения. Нетипичны для метотрексата и встречаются в 0-4% случаях.

3. Миелосупрессия или угнетение костного мозга. Проявляется снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов.  Однако, частота ее невелика (3-5%).

4. Поражения легких. Оно часто носит название «метотрексатовое легкое» и включают в себя такие состояния как легочный фиброз, пневмонит, острая пневмония и т.д. Данные нежелательные явления возникают у 2-8% больных, чаще всего при длительном (месяцами и годами) применении препарата. После отмены метотрексата и назначения вспомогательной терапии симптомы постепенно исчезают, параметры легочной функции улучшаются через несколько недель и восстанавливаются при отсутствии рецидива через несколько месяцев.

5. Поражение печени. Включает в себя повышение печеночных ферментов, развитие фиброза печени. На фоне терапии метотрексатом нежелательные явления со стороны печени отмечаются нечасто (1-15%), однако их вероятность увеличивается при длительном лечении препаратов и достижении суммарной курсовой дозы 1500-6000 мг. Вероятность развития печеночных поражений требует регулярный контроль печеночных маркеров (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза) и эпизодический контроль фиброза печени (например, с использованием эластографии печени).

Иммуносупрессоры при беременности и грудном вскармливании

Тиопурины

Известно, что активность ВЗК негативно влияет на течение беременности. Статистический анализ результатов исходов 2000 беременностей (1300 при язвенном колите, 700 при болезни Крона) показал, что в среднем 83% процента женщин с болезнью Крона и 85% женщин с язвенным колитом в ремиссии имели нормальное течение беременности. Частота пороков развития у детей составила 1%, что соответствует частоте среди здоровых лиц. Однако исследования показали, что эти значения меняются в худшую сторону у лиц с активным ВЗК в фазе обострения. Более того, у женщин с обострением заболевания во время беременности средняя продолжительность беременности была ниже, а дети имели меньший вес при рождении и меньшие значения баллов по шкале Апгар.

Таким образом, беременность с ВЗК в фазу ремиссии мало отличается от обычной, в то время как обострение увеличивает риск аномальной беременности.

Вопрос применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин с ВЗК в настоящее время активно изучается, а сведения о переносимости препаратов и их влиянии на плод постоянно дополняются.

Препараты этой группы относятся к группе D по шкале потенциальных рисков для плода при применении лекарственных препаратов, предложенной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США (U. S. Food and Drug Administration или FDA). Авторитет этой организации крайне высок в мире медицины и фармацевтики, FDA является своеобразным цензором качества и безопасности лекарственных препаратов не только в США, но и в мире.

Что означает присвоение препарату категории D?

Категория D — получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако, потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск.

То есть препараты этой категории, к которой относятся азатиоприн и меркаптопурин, должны назначаться после тщательной оценки риска и пользы.

Эксперты европейского общества по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO), проанализировав существующие данные по безопасности применения тиопуринов при ВЗК, рассматривают эти препараты как средства с низким риском для беременной и плода.

Наиболее частые нежелательные явления, наблюдаемые у новорожденных на фоне терапии тиопуринами — анемия после рождения и меньший вес при рождении по сравнению с лицами без терапии. Остается неясным, вызваны ли эти изменения приемом матерью препаратов из группы тиопуринов, или обусловлены самим заболеванием. Эта неясность обусловлена запретом на клинические исследования препаратов в отношении беременных женщин, поэтому вся информация собирается и анализируется вне исследований.

Мета-анализ кинических исследований не выявил разницы между частотой нежелательных явлений у новорожденных при сравнении групп беременных с ВЗК, получавших и не получавших тиопурины. Описанные случаи хромосомных мутаций и заболеваний крови — единичны, и частота их возникновения сопоставима с популяционной, то есть с частотой выявления у детей от здоровых матерей.

Резюмируя имеющиеся сведения, можно сделать вывод о возможности применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин после тщательно оценки всех факторов риска, а также соотношения польза/риск.

Матери, принимающие тиопурины могут проводить грудное вскармливание детей, поскольку метаболиты азатиоприна и меркаптопурина практически не проникают в грудное молоко (выявляются лишь небольшие их следы), т.е. препараты в этот период малоопасны для ребенка.

Метотрексат

Метотрексат относится к группе препаратов X и запрещен к применению при беременности, поскольку вызывает аномалии развития плода. При планировании беременности женщинам, получавшим лечение метотрексатом, следует отменить препарат и избегать зачатия в течение 3-6 месяцев. Для мужчин период после отмены препарата и до зачатия следует продлить до 3-6 месяцев.

Грудное вскармливание на фоне приема метотрексата также запрещено.